皮肌炎合并恶性肿瘤的危险因素

梁文芳，高聪聪，张纯祎，孙文博，王倩倩，姚孟辉，郑朝晖

(郑州大学第一附属医院 风湿免疫科，河南 郑州 450052)

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为皮疹和进行性近端肌无力[1]，包括典型皮肌炎(classic dermatomyositis，CDM)和无肌病皮肌炎(amyopathic dermatomyositis，ADM)。DM除常伴有肺、关节受累，还与恶性肿瘤的发生密切相关[2-4]。DM相关性恶性肿瘤又称为副肿瘤综合征，主要发生在皮肌炎确诊的前后3 a内[5]，是导致其病死率高的主要原因[6-7]。早期进行恶性肿瘤筛查以及识别具有高风险因素的恶性肿瘤DM患者，对改善其预后至关重要。尽管已有文献报道高龄、红细胞沉降率及C反应蛋白升高、吞咽困难、皮肤血管炎等与恶性肿瘤的发生密切相关[8-11]，但研究结果各不相同。此外，DM具有广泛的异质性，合并恶性肿瘤的发生率及类别也有差异。因此，本研究回顾性分析郑州大学第一附属医院收治的249例DM患者的临床特征，并着重探讨DM合并恶性肿瘤的危险因素，为早期识别恶性肿瘤高危人群提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2014年1月至2019年3月于郑州大学第一附属院医院住院治疗的249例DM患者(包括174例CDM患者和75例ADM患者)，收集患者的临床资料和实验室检查结果，根据有无合并恶性肿瘤(恶性肿瘤以病理诊断为金标准)，分为恶性肿瘤组(24例)和非恶性肿瘤组(225例)。本研究已通过郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准(2020-KY-522)。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：①年龄>18岁；②符合1975年Bohan/Peter分类标准[12]，拟诊或确诊为DM；③CDM的诊断符合1975年Bohan/Peter分类标准[12]；④ADM的定义为存在Gottron征、向阳疹等DM典型皮疹，无肌力下降的症状和体征，肌酶、肌电图、肌活检等无异常[13]。(2)排除标准：①非肌源性肌炎；②合并结核、肝炎等。

1.3 资料收集通过查询电子病历系统，收集患者的一般资料，包括发病年龄、性别、病程、临床表现、合并症以及肌酶等实验室检查结果。

2 结果

2.1 一般资料两组发病年龄、病程以及男性、年龄>45岁、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CKMB)升高、吞咽困难及关节炎占比比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组ADM、发热、技工手、眶周紫红色斑、肌痛 、糖尿病、间质性肺炎以及肌酶升高(除CKMB外)占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 恶性肿瘤组与非恶性肿瘤组一般资料比较

2.2 恶性肿瘤与DM诊断的时间22例(91.67%)患者在DM诊断前后3 a内发生恶性肿瘤。12例(50%)患者在DM诊断6个月内发生恶性肿瘤。7例(29.17%)患者在DM诊断前发生恶性肿瘤，9例(37.5%)患者在DM诊断后发生恶性肿瘤，8例(33.33%)患者在DM诊断时发生恶性肿瘤。

2.3 不同性别DM患者合并恶性肿瘤的分布恶性肿瘤的分布与性别有关。男性DM患者肺癌多见，其次为食管癌及胃癌；女性DM患者乳腺癌多见，其次为肺癌。见表2、3。

表2 男性DM患者合并恶性肿瘤的分布(n，%)

表3 女性DM患者合并恶性肿瘤的分布(n，%)

2.4 DM合并恶性肿瘤的危险因素将单因素分析结果中P<0.1的变量如年龄>45岁、CKMB升高、肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高、吞咽困难、关节炎、技工手、眶周紫红色斑、肌痛、糖尿病、间质性肺炎、Gottron征等作为自变量(无=0，有=1)，恶性肿瘤(无=0，有=1)作为因变量，纳入多因素logistic回归模型中，结果显示年龄>45岁、男性以及CKMB升高是DM合并恶性肿瘤的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 DM合并恶性肿瘤的多因素logistic回归分析

3 讨论

恶性肿瘤作为DM的并发症之一，不同地区发生率结果不一。研究显示，西方国家DM合并恶性肿瘤的发生率为6.42%～42.00%[14-15]，我国发生率为9.40%～24.20%[10,16-17]，本研究中恶性肿瘤发生率为9.64%，与以上报道基本一致。

此外，恶性肿瘤的发生时间与DM的发病密切相关。本研究中22例(91.67%)患者在DM诊断前后3 a内发生恶性肿瘤，12例(50%)患者在DM诊断后6个月内发生恶性肿瘤，说明早期进行恶性肿瘤筛查至关重要，尤其在DM诊断后1 a内，要严格对患者进行恶性肿瘤的定期监测，尽量做到早发现、早诊断。

恶性肿瘤的发生部位因地域而异，国外结肠癌、肺癌、甲状腺癌较常见[6,9]。我国南方地区鼻咽癌和卵巢癌多见[10,17]，北方地区肺癌、乳腺癌、结肠癌较常见[11,18]，可能与其生活习惯、环境有关。恶性肿瘤还与性别相关，本研究中男性患者多伴有肺癌，而女性患者乳腺癌多发，既往也有类似报道[6]。性别与恶性肿瘤发生部位之间的特异性可能与不同个体机体免疫差异有关，具体机制有待进一步研究。

虽然单因素分析提示恶性肿瘤组吞咽困难、关节炎等占比高于非肿瘤组，间质性肺炎、糖尿病占比低于非肿瘤组，但多因素分析未发现以上因素与恶性肿瘤发生相关，与已发表的文献报道[6,8,10-11]有差异，可能与样本量及异质性有关。此外，高龄患者合并恶性肿瘤的发生率高，在既往研究中已有报道[19]。但不同研究显示的年龄界限不一，在Kim等[9]研究中，年龄>50岁的患者发生恶性肿瘤风险显著增加，而Lu等[8]对28项关于DM与多发性肌炎合并恶性肿瘤的meta分析发现，年龄>45岁是恶性肿瘤发生的独立危险因素。本研究结果显示，45岁为恶性肿瘤风险增高的分界点，与Lu等[8]研究一致。以上研究提示危险年龄界限不一，可能与种族等异质性有关。虽然DM好发于女性患者[19]，但在DM合并恶性肿瘤患者中，以男性患者居多，且男性患者发生恶性肿瘤的风险明显高于女性患者，是恶性肿瘤发生的独立危险因素，但相关原因尚不清楚，需要进一步研究。

除年龄、性别等危险因素外，本研究恶性肿瘤组患者血清CKMB显著高于非恶性肿瘤组，可作为DM合并恶性肿瘤的独立预测因素。已有研究显示，CKMB在恶性肿瘤患者血清中表达异常增高，与其不良预后相关[20]，DM患者肌组织的损伤及修复过程中可伴有较多CKMB的释放，因此DM合并恶性肿瘤患者的血清CKMB水平显著升高。该结果提示对CKMB表达显著升高的DM患者，需要高度警惕恶性肿瘤的可能，不仅只考虑DM的肌源性损伤。

本研究为回顾性研究，缺乏肌炎抗体等资料，无法探讨肌炎抗体与恶性肿瘤的相关性，具有一定的局限性，后续将进一步完善肌炎抗体与恶性肿瘤的相关研究。

综上，男性、年龄>45岁及CKMB升高与DM合并恶性肿瘤关系密切，提示临床对伴有以上指标的DM患者，要重视恶性肿瘤的早期筛查及定期监测，尽可能早期诊断及治疗。