缬沙坦与螺内酯对心房颤动射频消融术后心房基质的影响

谭鹏进，商丽华，刘建国，张涛

虽然导管消融治疗心房颤动（房颤）已成为部分房颤的一线治疗方法，但消融后，经长期随访4.8年，约54.6%复发心律失常[1]。房颤基质是房颤发作和维持的必要条件，电重构和结构重构在房颤基质形成中起重要作用。最新研究表明，结构重构在房颤基质形成中的作用远大于电重构作用，重构有利于折返的形成[2]。房颤患者的心房肌间质纤维化最突出表现是心房结构重构。研究证明血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（ALD）与心肌纤维化的关系非常密切，AngⅡ在房颤发生和发展中具有重要作用[3]。另外，炎症及氧化应激与房颤密切相关[4]，本研究为单中心的前瞻性随机临床试验，旨在观察血管紧张素受体拮抗剂（ARB）缬沙坦及醛固酮受体拮抗剂螺内酯对房颤射频消融术后心房基质、醛固酮浓度、炎症指标变化的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2010年6月至2013年9月于清华大学第一附属医院心脏中心住院首次行房颤射频消融治疗的患者。纳入标准：阵发性或持续性房颤患者且签署知情同意书；阵发性房颤反复发作，每月至少发作1次，每次持续30 min。持续性房颤患者要求房颤持续时间在2年以内。阵发性房颤和持续性房颤的定义以2010年欧洲心血管病学会（ESC）房颤的治疗指南为依据[5]。排除标准：左房内径≥55 mm；房颤持续时间＞2年；瓣膜性心脏病；急性心肌炎；近期（2月内）急性心肌梗死；近期心胸外科手术引起的房颤；甲状腺功能亢进；纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级≥Ⅲ级；严重肝肾功能不全；发热、肿瘤及感染性疾病；证实有心房血栓者；术后未转复成窦性心律者；入选前2周内接受ARB、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及醛固酮受体拮抗剂治疗者。将符合入选标准的房颤射频消融术后恢复窦性心律的患者60例，按就诊顺序参照随机数表法分为螺内酯组、缬沙坦组和对照组（未服用上述及同类药物），每组各20例。

1.2 方法

1.2.1 术前收集血标本抽取血液8～10 ml，置于普通血清管、EDTA抗凝管，以3500 转/min离心5 min，取上清液（两管分别为血清、血浆），置于-80 ℃冰箱保存。

1.2.2 射频消融术应用三维标测系统（Ensite或CARTO）建立左房三维模型，分别沿左右上下肺静脉行环肺静脉电隔离术，持续房颤患者需加左房顶部线、二尖瓣峡部线及三尖瓣峡部线消融，功率30～35 W、温度43～45 ℃、冷盐水灌注（放电时17～20 ml/min，未放电时2 ml/min），直至肺静脉电位与左房的电连接完全隔离。如房颤仍未终止，给予150～200 J体外双向同步电复律。转复后检查电连接是否阻断，如未阻断则补充消融至电连接阻断，线性消融要达到电传导阻断[6]。

1.2.3 术后①抗凝治疗：所有患者术后常规口服华法林抗凝，维持国际正常化比率（INR）2.0～3.0；3月后如无房颤发作则停用华法林，改阿司匹林。②口服胺碘酮或普罗帕酮治疗3月，不耐受胺碘酮者可服用普罗帕酮。③缬沙坦组服用缬沙坦80 mg/d，6月。螺内酯组服用螺内酯20 mg/d，6月；对照组服用消融术后常规用药。术后6月门诊采血，抽血8～10 ml，使用离心机3500转/min离心5 min，取上清液置于-80℃冰箱保存。

1.2.4 实验室指标包括超敏C反应蛋白（hs-CRP）、醛固酮浓度（ALD）、Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢNP）、层粘连蛋白（LN）、人基质金属蛋白酶-1（MMP-1）。本研究将PⅢNP、LN、MMP-1作为预测心房肌纤维化的指标。所有标本检测均由北京迪安临床检验所检测。hs-CRP采用免疫比浊法，试剂盒为罗氏诊断产品C反应蛋白检测试剂盒（CRPL3），德国罗氏（Roche）Cobas c501/c702全自动生化分析仪检测。ALD采用放射免疫分析法，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。PⅢNP采用放射免疫分析法，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。LN采用放射免疫分析法，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。MMP-1采用酶联免疫吸附法，试剂盒由上海博谷生物科技有限公司提供。

1.3 统计学分析数据采用SPSS 18.0软件进行处理分析，计量资料采用均数±标准差的方法表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。计数资料采用率或构成比的方法表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者临床基线资料比较三组患者年龄、性别、房颤类型（阵发/持续）、基础疾病构成、术后服用药物等基线资料一致，无统计学差异（表1）。

表1 各组患者临床基本资料比较

2.2 三组患者心房肌纤维化指标三组间PⅢNP、MMP-1的浓度术前无统计学差异（表2）。三组间PⅢNP、MMP-1浓度的变化值（术后6月～术前）比较无差异。三组患者术前LN的浓度无统计学差异。LN浓度差值（术后6月～术前）比较有统计学差异（F=13.767，P=0.000）。螺内酯组与对照组和缬沙坦组的LN浓度差值均有统计学差异（P=0.000）；缬沙坦组与对照组LN浓度的差值无统计学差异（P=0.22，P＞0.05）。根据以上结果，推断螺内酯组术后6月LN浓度较对照组及缬沙坦组低，LN浓度变化较对照组及缬沙坦组大，考虑螺内酯可降低房颤射频消融术后患者的LN浓度，减轻心肌纤维化（表2）。

表2 三组患者心肌纤维化指标比较

2.3 炎症反应及醛固酮浓度水平三组间hs-CRP、醛固酮的浓度术前无统计学差异。三组间hs-CRP、醛固酮浓度的变化值（术后6月～术前）比较无统计学差异（表3）。

表3 三组患者hs-CRP及ALD浓度比较

3 讨论

近年来房颤基质引起了研究者的关注，一些数据证明了RAAS系统的抑制剂可预防和减少房颤的发生[7]。本研究证实，螺内酯降低房颤射频消融术后6月患者的LN浓度，减轻心肌纤维化。

在房颤发生发展中，心房肌纤维化起着重要作用。局部ALD对心肌纤维化的影响可能起主要作用。局部组织中的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）却可通过与Ⅰ型血管紧张素受体结合，导致心房肌纤维化，心肌细胞的凋亡，同时可激活P53，反馈性地增加局部组织中RAAS活性；此外，AngⅡ可能与AT2受体结合，引起前列环素、一氧化氮（NO）和缓激肽等体液因子的变化。而ALD是否起作用尚不清楚。动物实验证明，诱导心房肌纤维化可增加房颤发生的风险[8]。

众所周知，醛固酮通过激活盐皮质激素受体，可促进高血压、心室肥厚、心肌纤维化。实验证明，醛固酮拮抗剂可减少心肌细胞外的胶原沉积，抗心肌纤维化，改善血管顺应性和内皮细胞功能，减轻炎症和氧化应激反应，限制可诱导性房颤的发生。大量研究证明，醛固酮可诱导心肌纤维化。本研究证实螺内酯可降低层粘连蛋白的浓度，改善心肌纤维化，推测螺内酯可能通过改善心房基质，减少房颤复发。

炎症在房颤发生发展的机制中起到重要作用。年龄、心力衰竭、糖尿病、肥胖症和吸烟被认为是房颤的危险因素，在这些情况下炎症被激活。越来越多病理学证据表明，炎症与心房重构、房颤的维持直接相关。最重要的是，心房或系统炎症的激活可能伴随房颤的发生而不是诱发房颤。在GISSI-AF的体液因素研究中，纳入382例患者，随访中，房颤患者白介素-6（IL-6）、PTX3浓度较窦性心律者高，近期房颤症状发作频繁者hs-CRP较高。但基线水平的hs-CRP、IL-6、PTX3浓度不能作为房颤复发的危险因素。因此，有房颤病史但左室功能正常、无心衰症状的患者，炎症指标可能会升高，但不能预测房颤初次复发[9]。该实验选择hs-CRP作为炎症指标，三组患者hs-CRP的变化无差异。术前和术后6月的hs-CRP基线水平不能很好地反映房颤发作时或发作频繁时的炎症水平，不能预测房颤复发，与GISSI-AF的体液因素研究结果相符。本实验的局限性在于：样本量较小，炎症指标单一，且hs-CRP作为炎症指标，受多种因素影响，可能与患者是否有其他未知慢性疾病相关。

慢性醛固酮水平增高，可增加钾和镁排泄，减少心肌对儿茶酚胺的再摄取，导致心肌纤维化，压力感受器功能障碍[10]。原发性醛固酮增多患者，发生房颤的风险比对照组增加12倍[11]。房颤患者血浆醛固酮受体的表达增加[10]。Goette等[12]研究表示，电复律后房颤患者醛固酮水平高于窦性心律者，螺内酯可能对电复律后不能维持窦性心律者有益；该研究醛固酮浓度为电复律前12 h和复律后48 h的水平。理论上RAAS系统抑制剂可明显降低醛固酮浓度，但无足够数据证明肾素-血管紧张素的水平与房颤发生发展的关系[3]。局部ALD浓度可能对心肌纤维化的影响起主要作用。因此，本研究中螺内酯组未引起血浆醛固酮浓度有意义的变化，可能与醛固酮浓度为术前及术后6月的基线水平有关，也可能与其作用于心肌局部醛固酮受体，拮抗局部ALD，减弱RAAS系统导致心肌纤维化的作用有关。

醛固酮拮抗剂在心力衰竭治疗中的地位毋庸置疑。本研究样本量较少，螺内酯服用时间较短，后期需增加样本量、延长服药时间，以观察醛固酮受体拮抗剂对房颤射频消融术后心房基质的长期影响。受标本采集的影响，本实验Ⅲ型前胶原氨基端肽、层粘连蛋白、人基质金属蛋白酶-1均为血浆浓度，不是心肌局部组织中的浓度，并不能很好地体现心肌纤维化程度。期待后续研究进一步证实醛固酮拮抗剂在改善房颤患者心房基质中的作用。