2020年欧洲心脏病学会关于血清生物标志物在接受抗肿瘤治疗患者中作用的立场声明解读

陈子良，刘彤

在接受具有心脏毒性的肿瘤治疗患者中，血清生物标志物是基线风险评估和心血管疾病（CVD）诊断的重要工具。包括肌钙蛋白（cTn）和利钠肽（NP）在内的心脏生物标志物可用于指导肿瘤治疗期间启动心脏保护治疗、监测心脏保护治疗效果及提供预后价值。

本文主要对2020年欧洲心力衰竭协会肿瘤心脏病学组和欧洲心脏病学学会（ESC）肿瘤心脏病学专业委员会联合发布的血清生物标志物在接受抗肿瘤治疗患者中作用的立场声明进行解读。

1 一般建议

在抗肿瘤治疗过程中，应参考以下建议：①一致推荐抗肿瘤治疗基线时测定NP和cTn，尤其对于合并其他CVD的患者。②心脏标志物的监测时机和频率必须综合考虑标志物本身及特定肿瘤治疗的特点。③实用推荐策略是在进行其他计划内血液检查同时测定心脏标志物。④仅有心脏标志物升高并不（极少）提示需要停用具有循证证据的抗肿瘤治疗，但需要肿瘤学医生和心脏病医生就是否继续抗肿瘤治疗的可能获益或风险进行讨论，从而决定是否增加监测频率、启动心脏保护治疗或进一步进行心脏检查。

2 心脏标志物在不同抗肿瘤治疗中的应用

2.1 蒽环类药物蒽环类药物（AC）相关心脏毒性包括急性、慢性和迟发性心脏毒性。经典的AC心脏毒性标志物是cTn和NP。cTn可用于识别早期心肌损伤，而NP能更好地检测迟发心脏毒性和心力衰竭。长期多柔吡星暴露也会导致cTn水平升高，NP水平升高亦可早于心脏超声检测到左室功能障碍（LVD）。研究表明，cTn和NP血清浓度升高均与左室射血分数（LVEF）下降相关。AC迟发心脏毒性与AC累积剂量及多种患者因素相关，且常表现为不可逆性。AC迟发心脏毒性首选的监测方法是超声心动图而非心脏标志物，前者可用于评估LVEF和整体纵向应变（GLS），而后者相关数据并不一致。接受AC治疗肿瘤患者心脏毒性筛查如表1所示。

表1 蒽环类药物治疗期间及治疗后生物标志物监测

2.2 曲妥珠单抗和人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗曲妥珠单抗（赫赛汀）最受关注的心脏毒性是LVD和心力衰竭（HF）。目前检测曲妥珠单抗早期心脏毒性生物标志物的应用受限于不同的联合化疗方案、患者群体、标志物采样时间、检验方法及随访时间。需进一步前瞻性临床试验评估抗HER2治疗前后生物标志物的作用。心脏生物标志物，如髓过氧化物酶、半乳糖凝集素3、ST2和miRNAs也可作为曲妥珠单抗相关心功能障碍的新型预测因子。接受HER2靶向治疗患者心脏毒性筛查如表2所示。

2.3 抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗抗VEGF治疗与高血压、LVD、心肌缺血及动静脉血栓栓塞事件有关。目前评估心脏生物标志物(cTn和NP)预测抗VEGF治疗相关心脏毒性的数据有限。证据显示在抗VEGF治疗肿瘤患者中，NP升高可能早于LVEF降低或临床HF。接受抗VEGF治疗的肿瘤患者心脏毒性筛查如表3所示。

表3 抗血管内皮生长因子治疗期间及治疗后生物标志物监测

2.4 蛋白酶体抑制剂（PI）蛋白酶体系统在细胞突变、损伤蛋白的降解中发挥重要作用。可逆或不可逆性蛋白酶体抑制剂（硼替佐米，依沙佐米和卡氟佐米）增加CV毒性和LVD风险。接受蛋白酶体抑制剂治疗的骨髓瘤患者大部分主要不良心血管事件（MACE）发生在治疗的前3个月（1/3在第1个月内）。 NP水平升高尤为常见（主要为卡非佐米）且可预测MACE。而肌钙蛋白水平升高则相对少见。建议接受蛋白酶体抑制剂患者在基线和最初几个化疗周期进行NP水平测定。

2.5 免疫检查点抑制剂（ICI）ICI靶向免疫检查点而激活免疫系统，可导致免疫相关心脏不良事件，如心肌炎、血管炎、心包炎、心脏传导系统疾病、非炎性LVD和HF。ICI相关亚临床心肌炎可能出现cTn升高，而较高水平cTn提示严重不良预后。cTn升高是诊断心肌炎并启动进一步检查（心脏磁共振成像、心内膜心肌活检）的关键指标。鉴于大多数ICI相关心肌炎患者常常伴发肌炎，建议可疑患者常规测定肌酸激酶。ICI治疗肿瘤患者心脏毒性筛查内容见表4。

表4 免疫检查点抑制剂相关心脏毒性监测策略

2.6 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗CAR-T治疗是一种新型的复发或难治性血液系统恶性肿瘤治疗方法，其心脏毒性机制尚未阐明，推测包括直接毒性（CAR-T细胞可能与正常组织类似靶抗原的蛋白质发生交叉反应）和间接毒性（细胞因子释放综合征）。CAR-T治疗可导致低血压、左心室收缩功能下降、QTc间期延长以及心律失常。研究表明在接受CAR-T治疗的患者中，高达一半患者cTn水平升高。因此推荐测定cTn监测CAR-T治疗相关心脏毒性以识别高危患者。

2.7 放射治疗（放疗）肿瘤放疗常影响心脏不同部位的结构和功能，可导致包括急性或慢性缩窄性心包炎、限制型心肌病、瓣膜疾病、冠心病、心律失常、颈部血管疾病等在内的多种心血管病变。心肌损伤情况与放射剂量、范围和心脏受影响区域、放疗技术、既往心血管疾病以及AC治疗相关。cTn在心脏照射期间及之后不久即可升高，其升高水平与心脏和左心室受辐射剂量呈正相关。此外，放疗后数年晚期NP升高可能识别LVD患者。未来研究需要确定已有和新型疾病特异性标志物的作用，以便早期检测肿瘤放疗相关心脏毒性并在随访时监测。

3 总结

多种可导致心脏毒性的抗肿瘤治疗（蒽环类药物、HER2抗体、VEGF抑制剂、PI、ICI）中，心脏生物标志物（cTn和NP）既可用于基线风险评估，也可能是预测LVEF变化或HF发生的心脏损伤或应变标志。需进一步研究制定关于检验方法选择、临床意义参考值、采样时机等方面的标准，以确定最适合于各种抗肿瘤治疗生物标志物驱动的干预策略证据。希望上述心脏标志物监测建议有助于及时发现抗肿瘤治疗相关心脏毒性并实施心脏保护性治疗，从而保障患者安全有效地接受抗肿瘤治疗、改善心血管及肿瘤相关结局。