基于CiteSpace软件可视化分析：国内外心肌纤维化在心血管领域的文献计量学研究

邓丽娜，钟鑫勤，王倩怡，王凯月，解天，魏兴，王雨，王小莹

心肌纤维化（MF）又称心肌瘢痕，是以心肌梗死（心梗）和各种基因突变、压力超载、衰老和临床干预，如消融相关的非缺血性心肌病为诱因的心肌细胞外基质（ECM）净沉积过多时的一种病理过程[1,2]。心肌纤维化是遗传性和获得性心脏疾病的最终共同病理通路[3]，直接导致心功能障碍、心律失常和心力衰竭（心衰）[4]，成为备受关注的全球性健康问题。临床数据显示长时间和广泛的心肌纤维化与不良的临床预后相关，且是心脏猝死和总死亡率的独立预测因子[5]。心肌纤维化的心脏损害作用主要表现为胶原沉积导致的心脏收缩功能障碍[6,7]和ECM沉积导致的心脏电生理的改变[8,9]。传统心肌纤维化的治疗主要靶向调节心肌纤维化的相关因子，比如TGFβ，血清内皮素-1（Endothelin-1），血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），结缔组织生长因子（CCN2）和血小板衍生生长因子（PDGF）[10]。目前，更多学者开始关注各种促纤维化通路的研究[11]，研究表明肿瘤坏死因子受体相关因子3交联蛋白2（TRAF3IP2）在体内和体外均抑制TWEAK诱导的促纤维通路，从而减轻心肌纤维化[12]。以往发表文献中可挖掘大量信息可指导我们后续对心肌纤维化进行深入研究。从近20年发表文献数量看，心肌纤维化相关研究呈逐年增加的趋势，但尚无对其相关的文献计量学进行研究。

文献计量学是一种可以分析大量出版物的统计方法，定性和定量地评估国家、机构及某些学科领域研究绩效的重要工具[13,14]。CiteSpace软件是应用于文献计量学研究的重要工具之一，着眼于分析科学文献中蕴含的潜在知识，在科学计量学、数据和信息可视化背景下逐渐发展起来的一款多元、分时、动态的引文可视化分析软件[15]。本文主要目的是基于CiteSpace软件分析和整理了Web of Science中过去近20年心肌纤维化在心血管领域的研究文献，以发现目前研究热点和未来发展方向。与其它数据库相比，Web of Science提供了全面、标准化的数据集以供参考，且已广泛用于文献计量分析。本文选择Web of Science核心合集作为数据检索的来源[13]。分析结果更具科学性和代表性，对今后研究具有重要意义。

1 方法

1.1 数据来源和检索条件数据来源：Web of Science核心合集数据库；检索条件：检索词为Myocardial fibrosis；检索时限：2000年1月1日～2019年12月31日。检索到的每条数据均以“完整记录”（全纪录与引用的参考文献）的格式导出，格式为纯文本。

1.2 研究方法使用两个基于Windows 10系统的软件（Origin2019；CiteSpace5.0 R 8.SE）从不同角度分析数据。从Web of Science核心合集数据库直接收集关于年度发文趋势、研究方向分布和文献引用率等信息的描述性分析，使用Origin2019作图[16]。将文献信息直接导入CiteSpace5.0 R 8.SE中，设置数据来源和数据输出存储位置，时间调整为2000～2019年，时间片段为1年，阈值设置Top50%，使用寻径法简化路径，其余参数均选择系统默认，节点类型分别选择：“Author”、“Institution”、“Country”、“Keywords”、“Cited Author”、“Cited Journal”、“Cited Reference”，点击“go”进行系统自动分析后选择“Visiblization”选项查看可视化网络图谱。在结果可视化界面中，出现不同大小的年轮，不同的字体大小，不同的颜色及连接线粗细的差异。每个年轮代表作者、国家、机构、期刊和关键字群，连接线粗细代表节点之间协作关系的强弱，颜色代表不同的年份，文献发表率的高低由年轮或字体的大小表示[16]。

2 结果

从2000～2019年心肌纤维化相关文献共检索到13 139篇，分析其中心血管领域的5997篇，主要包含研究论文4119篇（68.7%），会议摘要924篇（15.4%），综述595篇（9.9%），社论材料254篇（4.2%）。这些文章来自125个期刊，期刊总h-index计数178，每项平均引用31.19次，共引用了94 571篇文献，共被引用187 029次。

2.1 纳入研究的文献发表年份分析从图1A可知，2000～2019年，文献发表总量和所占百分比均呈稳步增长趋势。该趋势可分为三个阶段：平稳增长阶段（2000～2009年），年增长率相对较低，发文量1541篇（25.7%）；快速增长阶段（2010～2016年），年增长率较高，发文量2934篇（48.9%）；维持稳定阶段（2017～2019年），增长率基本为零，发文量1522篇（25.4%）。文献发表数量最高出现在2016年（n=556），占9.3%，最低出现在2000年（n=96），占1.6%。从图1B可知每年引用文献数量呈逐年递增的趋势，2010～2016年为引用文献数量快速增长的阶段，与发文量年度趋势一致（图1）。

图1 发文量和引文量年度趋势图（2000～2019年）

2.2 研究方向分布从表1可知，纳入的5997篇文献主要属于25个研究学科，其中相应文献数排名前5的学科文献总数占25.5%，证明有关心肌纤维化在心血管领域的研究方向主要集中在医学影像学、生理学、细胞生物学、血液学和药理学。通过医学影像学方法为在体心肌纤维化提供鉴别和诊断信息，从血清中发现与心肌纤维化相关的生物标志物和心肌纤维化的药物治疗是近20年重点关注内容。

表1 排名前15的心肌纤维化在心血管领域相关文献学科分布

2.3 国家/地区发表关于心肌纤维化的研究分析表2是本研究纳入的所有文献（n=5997）中文献发表量排名前10的国家。美国是文献总量发行最多的国家（n=2136，35.5%），第2位是日本（n=693，11.5%），中国排在第5位（n=510，8.5%），发文量仅次于英国。

表2 根据文献总量的国家排名

经CiteSpace软件分析后绘制出的国家合作关系图谱（图2）所示，共61个节点，340条连线。表示图谱中共61个国家。节点越大代表该国家发表的文献量越多，连线越多代表国家之间的合作关系越强。美国拥有最强大的合作网络，其次是日本、德国、英国和中国。

图2 国家/地区合作关系图谱

2.4 作者、机构合作可视化分析由图3A所示，通过CiteSpace软件分析后绘制出共765个节点，2257条连线的机构合作关系图谱，可见图谱中共765个科研机构参与了心肌纤维化相关研究，且在心肌纤维化研究中各个研究机构合作密切。其中发表文献量前五的机构分别是：Harvard University（n=127）、Mayo Clinic（n=77）、Brigham&Women's Hospital（n=75）、Leiden University（n=73）和University of Sao Paulo（n=71）。Harvard University文献发表量明显高于其它研究机构，说明其对于心肌纤维化研究比较深入，文章可信度比较高。

作者合作关系图谱的节点为1357，连线数为3743，图3B表示在心肌纤维化研究过程中，1357位作者围绕心肌纤维化发表了相关文章。作者文献发表量排名前五的作者分别是: Diez J（n=53）、Jerosch-Herold M（n=52）、Moon JC（n=52）、Prasad SK（n=40）和Bluemke DA（n=38）。其中Diez J 来自西班牙纳瓦拉大学，Jerosch-Herold M和 Moon JC分别来自英国牛津大学和伦敦大学。

图3 作者、机构合作关系图谱

2.5 作者、期刊和文献共被引分析通过CiteSpace软件分析得到节点数为684，连线为4434的作者共被引图谱（图4A），代表共684个作者被引用，被引用频次排名前五的作者分别是：WEBER KT 614次、MARON BJ 415次、BRILLA CG 363次、FLETT AS 305次和KIM RJ 294次。

通过分析得到期刊共被引图谱（图4B），节点数为254，连线数为1898。代表共254个期刊被引用，其中被引用期刊排名前五的分别是：CIRCULATION（n=4255），JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLGY（n=3437），CIRCULATION RESEARCH（n=2436），THE NEW ENGLAND JOURNAL MED ICINE（n=2117）和EUROPEAN HEART JOURNAL（n=2093）。中心度是衡量节点科学重要性的关键参数[17]，中心度排名前五分别是：THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 0.11，CIRCULATION 0.08，EUROPEAN HEART JOURNAL 0.08，HEART 0.08和AMERICAN J OURNAL HYPERTENSION 0.08。

图4 作者期刊和被引文献共被引图谱

使用CiteSpace分析后，得到节点为1103和连线数为5260的被引文献共被引图谱（图4C）。由图可见，引用率最高的三篇被引文献为：Equilibrium contrast cardiovascular magnetic resonance for the measurement of diffuse myocardial fibrosis：preliminary validation in humans于2010年发表在Circulation，被引用212次；Evaluation of diffuse myocardial fibrosis in heart failure with cardiac magnetic resonance contrast-enhanced T1mapping于2008年发表在Journal of the American college of Cardiolgy，被引用176次；Prognostic significance of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy于2010发表在Journal of the American college of Cardiolgy，被引用172次（图4）。

2.6 关键词分析运行CiteSpace软件分析后绘制得到节点数409，连线数2109的关键词共现图谱（图5A）。关键词出现频次前五的关键词分别是fibrosis（n=1515），heart failure（n=1506），myocardial infarction（n=978），myocardial fibrosis（n=872）和hypertrophy（n=596）。重新运行软件，剪切方式选择pathfinder，采用对数似然算法（LLR）从施引文献的关键词中提取名词性术语对聚类进行命名，得到关键词聚类图谱。图5B中显示9个聚类群分别为：#0 heart failure（心衰），#1 cardiovascular magnetic resonance（心血管磁共振），#2 echocaediography（超声心动图），#3 rat heart（大鼠心脏），#4 adiponectin（脂联素），#5 therapy（治疗），#6 diastolic dysfunction（舒张功能障碍），#7 native t1（心脏磁共振成像），#8 exercise（锻炼）。其S值0.4113＞0.3，即聚类结构显著，Q值0.6999＞0.5，即聚类结果合理（图5）。

图5 关键词分析图谱

对关键词进行Burst分析，得到151个具有最强引用爆发力的关键词。图6显示了引用爆发强度前33个关键词，根据强度可知对心肌纤维化病因阐释和诊断治疗具有明显提示作用的前10个关键词分别为：congestive heart failure，angiotensin converting enzyme，prognostic value，gene expression，collagen，rat，task force，aldosterone，European society，angiotensin。从这些关键词中可看出近年关于心肌纤维化研究前沿的变化（图6）。

图6 2000～2019年心肌纤维化前33个研究关键词Burst分析图

3 讨论

本研究基于CiteSpace软件对心肌纤维化在心血管领域的研究现状进行了深入分析，总结了心肌纤维化的知识基础和目前研究热点，可为未来心肌纤维化的研究提供参考并指明探索方向。对纳入研究文献的年度发文量进行统计，图1A中所示自2000～2019年发文量逐年稳定增加；自2008年后，每年发文量均维持在200篇以上，且2010～2013年每年发文量增长率13.5%以上；2016年为发文量最高，556篇，占文献9.3%；2017～2019年每年发文量稳定在500篇左右，可知心肌纤维化领域文献发表量持续升高，以上数据说明心肌纤维化研究热度持续上升。研究方向分析结果显示心肌纤维化研究主要集中在医学影像方面，占所有学科10.2%。心肌纤维化是左心室代谢失调的关键病理过程，而通过影像学的方法提前诊断心肌纤维化对心脏功能改善和延迟心衰的发生具有重要意义。已有文献报道替代性心肌纤维化和弥散性纤维化可分别通过延迟增强心脏磁共振成像和心脏磁共振T1Mapping鉴别[18]。因此，致力于发现在体早期心肌纤维过程的医学影像技术受到研究人员的持续重点关注。同样，阐释心肌纤维化的发生机制，血清生物标志物的发现和相关药物治疗亦不能被忽视，这些学科共发文量654篇，占全部学科10.7%。

3.1 国家、机构和作者间科学合作关系国家合作关系图谱（图2）中，美国节点直径最大，其次是日本、英国、德国和中国，以上5个国家共发文量为4487，占全部国家发文量74.8%，说明上述国家形成了较强的合作关系网络，对心肌纤维化领域研究贡献较大，其中美国学者的研究数量和深度远超其它国家。从作者、机构合作角度分析，图3A所示共765个科研机构从不同方面对心肌纤维化进行了研究，形成以发文量较高的美国哈佛大学、梅奥医学中心、Brigham&Women's Hospital、荷兰莱顿大学和巴西圣保罗大学为中心的合作网络，以上5个机构共发文432篇，占全部机构发文量的7.1%。哈佛大学发文量明显高于其它机构，发文量127，占上述机构发文量29.4%，其研究重点关注心肌纤维化发生发展过程（如内皮细胞向成纤维细胞转化，即内皮-间质转分化诱导心肌纤维化作用）[19]、影像学诊断[20]以及发现诱导心脏保护作用的分子通路[21]。图3B显示了作者间合作关系图谱，发文量前5的作家分别为来自西班牙纳瓦拉大学的Diez J、英国牛津大学的Jerosch-Herold M、伦敦大学的Moon JC、皇家布兰普顿医院Prasad SK和美国约翰霍普金斯大学的Bluemke DA，共发文235篇，占总发文量4.0%，作者相互间形成了几个团簇，说明这些作者合作交流比较密切，稳定的合作关系也进一步促进文献发表增加。

3.2 作者、期刊和被引文献的共引用关系共被引分析指两篇文献共同出现在了第三篇施引文献的参考文献目录中，则这两篇文献形成共被引关系。通过对一个文献空间数据集合进行文献共被引关系的挖掘的过程，就可以认为是文献的共被引过程[15]。图4A作者共被引分析中，WEBER KT、MARON BJ、BRILLA CG、FLETT AS和KIM RJ是被引数量前5的作者，且均为国外作者。其中WEBER KT被引用次数最高，达614次，说明其研究内容影响力较高。期刊共被引图谱（图4B）显示CIRCULATION被引用频次最高，达4255次，说明以其为代表的期刊是心肌纤维化领域文献研究的主要来源。被引文献共被引图谱（图4C）被引用率最高的文献为2010年发表在Circulation 的Equilibrium contrast cardiovascular magnetic resonance for the measurement of diffuse myocardial fibrosis: preliminary validation in humans，这篇文献主要研究一种功能强大且无创的技术EQ-CMR量化弥散性纤维化，并对照外科手术心肌活检的金标准进行了验证。该结论和本文中心肌纤维化的学科分布主要为医学影像学的结果一致。

3.3 关键词共现揭示心肌纤维化研究热点关键词是一篇文献的中心论点，反映了该文献的核心内容。通过关键词分析我们可以对心肌纤维化研究热点进行判断，找准研究方向。关键词共现分析图谱（图5A）中直径大，排名在前关键词为：纤维化、心衰、心肌梗死、心肌纤维化、肥大、炎症、超声心动和心血管磁共振，以上文献中所出现的频次较高的关键词均和心肌纤维化发生发展过程密切相关。首先，急性心肌梗死导致大量心肌细胞死亡是心肌纤维的主要病理诱因[22]，且后者直接导致心衰的发生。急性心肌梗死（MI）后缺氧诱发炎症反应，炎症小体形成和其它炎症过程引起心脏中大量心肌细胞死亡，由于成年人心脏具有有限的再生能力，缺失的心肌细胞被心肌瘢痕所替代，进而会发展为心肌纤维化和左心室室壁增厚[23]。主动脉缩窄术（TAC）导致压力超负荷可诱导心肌细胞肥大和成纤维细胞激活以产生胶原蛋白，尤其是Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白，从而促进心肌纤维化的形成[24]。超声心动用于评价实验动物心脏收缩功能（EF和FS值）和判断心脏纤维化程度的心脏舒张功能（E/A，E峰和A峰比值）。心脏磁共振成像（CMR）可无创测定左室壁厚、质量、体积和射血分数，被认为是检测心肌纤维化的有效策略[25]。从图5B关键词聚类图谱中发现#0心力衰竭，说明心肌纤维化导致的心衰在未来将持续被人们关注。#1、#2和#7都是对心肌纤维化影像学研究，进一步说明医学影像学揭示心肌纤维化分级和预后仍是未来研究重点。#4脂联素，其与心肌纤维化程度呈负相关。文献指出脂联素通过激活PPAR-α来预防血管紧张素Ⅱ诱导的心肌纤维化[26]。脂联素也可通过抑制心肌肥大和间质纤维化，并防止心肌细胞和毛细血管丢失而改善心肌梗死后心脏的收缩功能。可预测脂联素在心肌纤维化中的作用也是未来研究方向之一。

3.4 突发的关键词揭示心肌纤维化研究热点和前沿突发的关键词分析揭示了心肌纤维化的研究前沿、研究发展及未来的研究趋势。综合图6结果可知，关于心肌纤维化的研究热点与前沿主要集中在以下9类：①肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）促心肌纤维化和针对该系统的血管紧张素转化酶（ACE）及其抑制剂研究；②高血压致心肌纤维化研究；③心肌纤维化相关基因调控研究；④胶原合成及降解胶原的基质金属蛋白酶（MMP）研究；⑤充血性心力衰竭（CHF）研究；（以上为2000～2011年主要关注方向）⑥血清生物标志物研究；⑦心脏磁共振成像及针对弥散性心肌纤维化T1Mapping成像的研究；⑧心肌纤维化定量研究；⑨患病率、患者预后及其生活质量研究（以上为2014～2019年主要关注方向）。

3.4.1 2000～2011年关注RAAS诱发心肌纤维化及针对该系统的药物研发RAAS激活后促进AngⅡ和醛固酮的释放，二者均能以剂量依赖性方式促进成纤维细胞合成胶原纤维，此外，AngⅡ抑制MMP-1（分解胶原蛋白的关键酶）的激活，协同促进间质胶原沉积。醛固酮保钠排钾，导致水钠潴留和低钾，从而增加心脏的负荷而加重CHF。而慢性高血压通过导致左心室重构从而促进心肌纤维化。2000～2011年针对心肌纤维化的治疗主要涉及RAAS，治疗药物为血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类，血管紧张素Ⅱ受体（AT2R）阻断剂和醛固酮拮抗剂，以上药物的临床副作用会导致射血分数保留性心力衰竭，而限制其使用。目前发现多种MicroRNAs、TGFβ途径抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂和心肌纤维化治疗相关如：MicroRNA-203、MicroRNA-1908、MicroRNA-221/222、MicroRNA-378等。

3.4.2 2013～2019年关注利用医学影像学对心肌纤维化分级及预后情况评估2013～2019年心肌纤维化研究重点转移到患病率、患者的远期预后、心肌纤维化生物标志物、弥散性心肌纤维化、心肌纤维化定量和T1Mapping成像。近年关于心肌纤维化生物标志物的文献层出不穷，且以惊人的速度发展，但能为诊断、预后和治疗监测提供参考意义的标志物少之又少。目前经严格验证和心肌纤维化相关的生物标志物有：Ⅰ型前胶原羧基末端前肽（PICP）和Ⅲ型前胶原氨基末端前肽（PⅢNP）[27]。从2014年起研究者已不满足于单纯诊断心肌纤维化，对心肌纤维化程度分级及其量化成为研究者关注的重点。CMR能准确评估心脏功能、心脏组织结构特征，可对心脏任意角度、层面成像，且其数字影像使得对心脏的评估具有可重复性。2014～2016年研究人员已经通过CMR对细胞外容积（ECV）进行定量分析，成为一种评估心肌纤维化的新型非侵入性诊断工具。影像学的进步促进了2013～2019年对弥散性心肌纤维化和T1Mapping成像的关注。弥漫性心肌纤维化是正常衰老的一种隐蔽过程，可被高血压、主动脉狭窄和心肌相关疾病所加速，最终会导致呼吸困难、心律失常和心衰[28]。相比较传统通过侵入性活检量化弥漫性纤维化，T1Mapping成像是一种新兴的CMR技术，可通过测量对比增强前后的心肌和血液T1弛豫时间来评估ECV以评估弥漫性心肌纤维化并对其进行定量[29]。在2013～2017年研究关注较多的是半乳糖凝集素-3（Gal-3），是一种凝集素家族中的一员，最早发现于上皮组织，参与细胞生长及分化、上皮组织的修复、血管形成、炎症反应及肿瘤的发生。Gal-3参与不利的心脏重塑和纤维化，特别是诱导心肌成纤维细胞增殖和心肌中的I型胶原蛋白沉积。在心肌梗死发生早期，Gal-3积极促进梗死区域的修复过程，这对于心梗后心室功能的维持至关重要。但在心梗后期Gal-3可支持从急性炎症向慢性炎症的转变过程，并引发心脏纤维化，导致不利的心室重构，最终引发心衰[30]。Gal-3是心衰患者纤维化的生物标志物，其浓度随心衰程度而增加，可准确反映患者心脏功能并预测预后，预后敏感度和特异性分别为67.8%、65.9%。Gal-3抑制剂通过下调Gal-3表达并抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活从而改善心梗后心肌纤维化[31]。对心肌纤维化具有预后价值的指标探索、射血分数保留性心衰也是未来的研究方向之一。

4 结论

本研究使用CiteSpace软件对国内外心肌纤维化在心血管领域近20年的研究文献进行分析，直观展现了心肌纤维化的研究概况，揭示了心肌纤维化的知识基础、主要研究学科分布和具有合作关系的国家、机构及研究者等，确定了心肌梗死后纤维化导致心衰，及其伴随的炎症和肥大过程是研究热点。医学影像学方面的研究，即新型心脏核磁共振无创检测在体心肌纤维程度并对其进行定量为其研究热门学科。患病率、患者预后及其生活质量研究和心肌纤维化生物标志物，以及定量、弥散性心肌纤维化、射血分数保留性心衰、T1Mapping、脂联素和Gal-3是该领域的研究前沿和未来可能的发展方向，本研究可为后续心肌纤维化的深入研究和发展方向提供一定参考价值。