血塞通注射液对急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后患者心功能影响的Meta分析

于燕乔，史大卓，骆金文，欧阳嘉慧，李圣耀

急性心肌梗死（AMI）以其高致残率和致死率，严重威胁人类生命健康。近年来，我国AMI发生率快速增长，且有年轻化趋势，防治AMI任务艰巨[1]。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是救治AMI患者的关键手段，据统计，每年约有90%的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者和50%的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者需行PCI治疗[2]。PCI可使AMI患者的闭塞血管再通，恢复急性梗死期缺血心肌组织的血供，限制心肌梗死面积，降低再发心梗风险[3,4]，显著提高了AMI患者的存活率，但因术中冠脉侧支血流中断等手术相关并发症、心肌缺血再灌注损伤、心室重构、微循环障碍等常导致AMI患者PCI术后一定程度的心功能水平下降[5]。心功能不全是诱发心血管不良事件、影响远期预后的重要因素之一[6]。一项纳入了16项研究的Meta分析发现[7]：与常规药物治疗相较，PCI并不能逆转AMI患者远期心功能下降。即使应用了最佳的现代药物治疗，如β受体阻滞剂、血管紧张素酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等[8]，3年内仍有高达1/3的高龄AMI患者发展为心衰[9]，如何进一步改善AMI患者PCI术后的心功能对于降低死亡率、改善生活质量具有重要意义。

血塞通注射液主要成分是三七总皂苷，是中药三七的主要有效成分。动物实验发现，三七总皂苷具有保护心肌及血管内皮细胞、减轻炎症反应、抑制血小板聚集、减轻心肌再灌注损伤[10-13]等作用；临床研究发现，三七总皂苷可缓解缺血性心脏病患者胸痛症状[14]、改善心电图缺血表现[15]、调节血脂[16]等。有研究系统评价了血塞通治疗冠心病的疗效，证实了血塞通可有效改善心绞痛症状及患者心电图表现[17]，但其对急性心肌梗死PCI术后患者的心功能影响仍缺乏高级别循证医学证据。本研究采用Meta分析方法，评价血塞通注射液对急性心肌梗死PCI术后患者心功能的影响，为其临床应用提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型与对象采用随机对照试验（RCT），明确诊断为AMI行PCI术治疗患者，无其他并发症，年龄、性别、病程或病期不限。诊断标准：符合欧洲心脏病学会（ESC）/美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/世界心脏病联盟第三版《心肌梗死通用定义》[18]。

1.1.2 干预措施所有患者均使用2017版ESC《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[19]、2020年ESC《非ST段抬高型急性冠脉综合征的管理》[20]中推荐的西医常规用药，包括阿司匹林、氯吡格雷、肝素及他汀类等。对照组只使用西医常规用药，治疗组在西药常规治疗基础上联合使用血塞通注射液，剂量和疗程不限。

1.1.3 结局指标主要结局指标：①左室射血分数（LVEF）；②脑钠肽（BNP）。次要结局指标：①超敏C反应蛋白（hs-CRP）；②肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。

1.1.4 排除标准①血塞通剂型为胶囊；②急性心肌梗死诊断标准不明确；③治疗过程中应用其他中药；④重复发表的研究；⑤原文结局指标不包含上述结局指标，或主要结局指标测量工具为非通用版本。

1.2 文献检索策略计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、维普、中国知网与万方等数据库，检索其中收录的关于血塞通注射液联合常规西药治疗PCI后AMI的RCT，同时追溯纳入文献的参考文献。检索时限为自2000年1月1日至2020年9月30日，语种限中英文。检索采取主题词与自由词结合的方法，英文检索词包括：xuesaitong injection、percutaneous coronary intervention、acute myocardial infarction；中文检索词包括：血塞通注射液、心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗。以PubMed为例，具体检索策略见框1。

框1 PubMed 检索策略

1.3 文献筛选、信息提取与质量评价文献筛选由两名研究者独立完成，对标题及摘要符合纳入标准的文献进行全文检索和分析后筛选出合格文献，并采集相关资料。采集信息主要包括：①纳入研究的基本资料，包括文献题目、作者、发表日期等；②患者的基本信息，包括性别、年龄、纳入例数等；③干预措施，包括治疗组的干预措施、对照组的干预措施及不同之处；④结局指标数据；⑤可能存在的偏倚。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价根据Cochrane Handbook[21]中推荐的偏倚风险评估方法进行评价。主要评价内容包括纳入文献的随机方法、是否分配隐藏及采用盲法、结果数据是否完整、是否进行选择性报告等。评价结果分为低风险、不清楚和高风险。对纳入的文献，由两位研究者独立进行方法学质量评价，如遇到分歧由第三位研究者参与讨论解决。

1.5 统计学处理采用RevMan5.4软件进行分析[22]，其中LVEF、BNP、hs-CRP、TNF-α均为计量资料，以均差（MD）表示，计算95%可信区间（CI）。使用I2检验分析统计学异质性，若P＞0.1或I2＜50%提示各研究之间异质性小，采用固定效应模型分析，否则采用随机效应模型分析。若存在较高异质性，则对相关结果进行敏感性分析或描述性分析，Meta分析结果以森林图表示。采用漏斗图进行发表偏倚的评估。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果初检共获得相关文献1614篇，经逐层筛选，最终纳入9个RCTs。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价结果

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析

2.3.1 LVEF6项研究[23-26,30,31]报告了血塞通注射液治疗急性心梗患者PCI术后的LVEF变化，异质性检验显示异质性较大（P＜0.00001，I2=91%），故采用随机效应模型进行 Meta分析，结果显示，血塞通注射液能明显提高LVEF水平，两组差异有统计学意义（MD=5.07，95%CI：2.37～7.77，P=0.0002），图3。该研究异质性较高，故采用逐一删除单个研究的方法进行敏感性分析。结果发现，当剔除郭权彪的研究[30]后，异质性消失（I2=0%，P=0.58），且Meta分析结果并未发生方向性改变，因此可推测该研究是异质性的主要来源。

图3 血塞通注射液联合常规治疗对急性心肌梗死患者左室射血分数影响的Meta分析森林图

2.4.2 BNP共5项研究[23-25,28,30]报告了血塞通注射液治疗急性心梗患者PCI术后的BNP变化，异质性检验显示异质性较大（P＜0.00001，I2=100%），故采用随机效应模型进行 Meta分析，结果显示，血塞通注射液能明显降低BNP水平，两组差异无统计学意义（MD=-167.48，95%CI：-381.95～46.99，P=0.13），图4。该研究异质性较高，故采用逐一删除单个研究的方法进行敏感性分析。当剔除乔智力的研究[30]后，异质性降低（I2=0%，P=0.52），采用固定效应模型，结果显示治疗组与对照组降低BNP水平的差异有统计学意义（MD=-78.79，95%CI：-95.77～-62.00，P＜0.0001），可推测该研究是异质性的主要来源。可能由于其研究中患者年龄较高，BNP受患者年龄及伴随基础疾病不同等因素影响所致。

图4 血塞通注射液联合常规治疗对急性心肌梗死患者脑钠肽影响的Meta分析森林图

2.4.3 hs-CRP共5项研究[24,25,27-29]报告了血塞通注射液治疗急性心梗患者PCI术后的hs-CRP变化，异质性检验显示异质性较大（P＜0.00001，I2=99%），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，血塞通注射液能明显降低hs-CRP水平，两组差异有统计学意义（MD=-2.68，95%CI：-4.85～-0.51，P=0.02），图5。结果异质性较高，故采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析。对比前后结果发现，I2均≥90%，删除任何研究都无法减少异质性。按照对照组西药治疗方案进行亚组分析，各亚组分析结果与整体结果一致，均显示在常规西药治疗基础上结合血塞通注射液可显著降低急性心肌梗死PCI术后患者的hs-CRP水平（图6）。

图5 血塞通注射液联合常规治疗对急性心肌梗死患者hs-CRP影响的Meta分析森林图

图6 血塞通注射液联合常规治疗对急性心肌梗死患者hs-CRP影响的亚组分析森林图

2.4.4 TNF-α共3项研究[24,27,29]报告了血塞通注射液治疗AMI患者PCI术后TNF-α的变化，异质性检验显示异质性较大（P=0.003，I2=83%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与常规西药相比，血塞通注射液能明显降低TNF-α水平，两组差异有统计学意义（MD=-5.48，95%CI：-8.99～-1.98，P=0.002），图7。结果异质性较高，故采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析。当剔除周姝[24]研究后发现异质性消失（I2=0%，P=0.58），且Meta分析结果并未发生方向性改变，因此可推测该研究是异质性的主要来源。其原因可能为其研究未在术前应用血塞通注射液及血塞通注射液使用剂量不同。

图7 血塞通注射液联合常规治疗对急性心肌梗死患者TNF-α影响的Meta分析森林图

3 讨论

本Meta分析结果表明，与单纯应用常规西药相比，联合使用血塞通注射液可更好提高AMI患者行PCI术后的LVEF，降低BNP水平，同时可降低炎症因子hs-CRP、TNF-α水平。

急性心肌梗死最常见机制为不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂，血小板活化聚集，引发冠状动脉急性闭塞，冠脉血流中断，心肌缺血、缺氧，最终损伤、坏死，甚至引发心力衰竭[32]。及时的冠脉介入治疗显著改善AMI患者预后，但冠脉支架的植入可能导致血管内皮细胞损伤，进一步激活炎症因子如TNF-α、hs-CRP等的释放。TNF-α是促炎细胞因子，可促进不稳定斑块破裂，在动脉粥样硬化和血栓级联反应过程中都发挥重要作用[33]。hs-CRP也是重要的炎性细胞因子，其含量不仅能反映体内炎症反应程度，还可预测动脉粥样硬化斑块稳定性及心血管不良事件发生[34,35]。此外，炎症反应参与促进心肌组织重构、加速心肌细胞凋亡，最终导致心功能恶化[36,37]。因此，降低炎症因子水平可能有助于保护AMI行PCI术患者的心功能。

既往研究发现，三七总皂苷具有保护心肌细胞，增加心肌收缩力，减轻缺血再灌注损伤，改善心功能的功效[38]。此外，三七总皂苷还可通过抑制TNF-α、白介素-6等促炎细胞因子生成、促进抗炎细胞因子如白介素-10释放等途径，来干预炎症反应的发生发展过程。本Meta分析结果显示，血塞通注射液可显著降低炎症因子TNF-α和hs-CRP水平，具有良好抗炎作用，抑制炎症反应可能是血塞通注射液改善AMI患者PCI术后心功能的潜在作用机制之一。

本系统评价存在以下局限性：①纳入研究多为小样本研究，观察时间较短，研究质量偏低，对出血、主要不良心血管事件等的观察尚缺乏数据，多未报道盲法的实施，可能存在一定偏倚风险，未来应进行多中心、大样本、高质量的随机对照试验，以进一步确证血塞通注射液的疗效与安全性；②由于纳入文献数量较少，因此未检测发表偏倚风险，结果有夸大血塞通注射液疗效的可能性；③未检索灰色文献；④仍存在未能解释的异质性。

综上，与单纯常规西药治疗相比，联用血塞通注射液可有效改善急性心肌梗死PCI术后患者的心功能，降低炎症因子水平。