甲状腺癌患者预后列线图的构建及验证△

余幼林，余军林，沈雄山，胡超华，卢婷，杨峰，杨青青，刘程浩，曾珍

武汉科技大学附属孝感医院1甲状腺乳腺外科，2肿瘤科，湖北 孝感 432000 3锦州医科大学研究生院临床系，辽宁 锦州 121000

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在中国及全球范围内呈上升趋势。不同类型甲状腺癌的预后存在差异，且复发转移性甲状腺癌及未分化甲状腺癌的预后往往较差。区别不同风险的甲状腺癌并予以临床干预，可以有效改善患者预后，因此，了解甲状腺癌患者预后的影响因素尤为重要。既往研究表明，多灶性、甲状腺癌家族史、甲状腺癌被膜外侵犯、肿瘤直径、区域淋巴结转移、远处转移、年龄均是甲状腺癌患者预后的影响因素。然而，这些单一因素的预测价值往往有限。目前，运用预后列线图预测肿瘤患者的总生存率较传统的影像学检查更具有优势。本研究检索了美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库中甲状腺癌患者的临床资料，对其进行预后影响因素分析并构建预后列线图，预测甲状腺癌患者的总生存率，同时以武汉科技大学附属孝感医院的甲状腺癌患者作为外部验证组进行验证，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过SEER*Stat 软件（8.3.8 版本）获取2004—2015 年诊断为甲状腺癌患者的临床资料。纳入标准：①经病理组织学检查诊断为甲状腺癌；②肿瘤确诊时间为2004—2015 年；③甲状腺癌为第一原发恶性肿瘤；④具有明确的生存时间；⑤根据国际肿瘤疾病分类ΙCD-0-3 标准划分病理类型，纳入8021-未分化癌，8050-乳头状癌，8260-乳头状腺癌，8330-滤泡腺癌，8331-分化较好的滤泡腺癌，8335-微小浸润型滤泡腺癌，8340-滤泡性甲状腺乳头状癌，8341-乳头状微小癌，8342-嗜酸性乳头状癌，8343-包裹型乳头状癌，8344-柱状乳头状癌，8510-髓样癌；⑥婚姻状态明确，即已婚、未婚、离婚、分居、丧偶。排除标准：①随访时间少于1 个月；②临床分期不明确；③肿瘤直径不明确；④原发灶手术、区域淋巴结清扫及放疗状态不明确。根据纳入与排除标准，共纳入甲状腺癌患者94 216 例，通过随机数字表法将其分为训练组（

n

=47 108）和内部验证组（

n

=47 108）。另选取2008—2020 年于武汉科技大学附属孝感医院诊断为甲状腺癌的1500例患者，作为外部验证组。观察患者的年龄、性别、肿瘤直径、区域淋巴结转移状态、远处转移状态、临床TNM 分期、病理类型、原发灶手术状态、区域淋巴结手术状态、放疗状态、婚姻状态。

1.2 截断值

本研究使用X-tile 软件对95 716 例甲状腺癌患者的年龄及肿瘤直径进行分析，获取最佳截断值（cut-off 值），通过cut-off 值进行分组。

1.3 研究终点

终点为总生存期，总生存期为明确诊断到因任何原因死亡的时间，武汉科技大学附属孝感医院患者的随访截止时间为2020 年6 月。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用

χ

检验；采用Cox 比例风险回归模型分析甲状腺癌患者总生存率的影响因素；采用R 语言（4.0.3 版本）构建总生存率列线图，计算c 指数即一致性指数（concordance index，c-index）并绘制校准曲线，采用Bootstrap 法进行内部和外部验证。以

P

﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 年龄和肿瘤直径的最佳截断值

X-tile 软件分析结果表明，年龄的最佳截断值是54 岁和67 岁，因此根据截断值分为≤54 岁组、55～67 岁组、﹤67 岁组，3 组患者的生存情况比较，差异有统计学意义（P﹤0.05）；肿瘤直径的最佳截断值为21 mm 和39 mm，因此根据截断值分为≤21 mm 组、22～39 mm 组、﹤39 mm 组，3 组患者的生存情况比较，差异有统计学意义（P﹤0.05）。（图1）

图1 甲状腺癌患者（n=95 716）确诊年龄和肿瘤直径的最佳截断值X-tile软件分析图

2.2 不同组别甲状腺癌患者临床特征的比较

所有患者的中位年龄为48 岁，以年龄≤54 岁的已婚女性居多，男女性别之比为1∶3.5，肿瘤直径≤21 mm 的乳头状癌占绝大多数，初诊患者大部分无区域淋巴结转移及远处转移，大多数患者接受了原发灶的手术治疗，半数以上患者进行了区域淋巴结手术，近半数患者进行了放疗。训练组、内部验证组、外部验证组甲状腺癌患者的临床特征比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05）。（表1）

表1 不同组别甲状腺癌患者的基线特征[n（%）]*

2.3 甲状腺癌患者的生存情况

SEER 数据库中94 216 例甲状腺癌患者的随访时间为1～155 个月，10 年总生存率为91.6%（86 292/94 216），TNM 分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期甲状腺癌患者的10 年总生存率分别为95.2%（65 803/69 121）、88.3%（6524/7388）、87.4%（10 065/11 516）、63.0%（3900/6191），初诊为乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌、未分化癌患者的10 年总生存率分别为92.4%（80 627/87 239）、87.6%（4445/5075）、78.9%（1179/1494）、10.0%（41/408）。武汉科技大学附属孝感医院诊断的1500 例甲状腺癌患者的随访时间为1～141个月，10年总生存率为83.5%（1252/1500），TNM 分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期甲状腺癌患者的10 年总生存率分别为88.7%（952/1073）、75.2%（97/129）、74.9%（149/199）、54.5%（54/99），初诊为乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌、未分化癌患者的10 年总生存率分别为84.4%（1166/1382）、77.6%（66/85）、76.9%（20/26）、0%（0/7）。

2.4 甲状腺癌患者总生存率的影响因素

单因素分析结果显示，年龄、性别、肿瘤直径、区域淋巴结转移状态、远处转移状态、临床TNM 分期、病理类型、原发灶手术状态、区域淋巴结手术状态、放疗状态、婚姻状态均可能是甲状腺癌患者总生存率的影响因素（

P

﹤0.01）。将上述单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量进行多因素分析，结果显示，年龄≥55 岁、男性、肿瘤直径＞39 mm、区域淋巴结转移、远处转移、临床TNM 分期为Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期、病理类型为髓样癌及未分化癌、原发灶未进行手术、区域淋巴结未手术、未进行放疗、离婚/丧偶均是甲状腺癌患者总生存率的独立危险因素（

P

﹤0.05）。（表2）

表2 训练组甲状腺癌患者总生存率影响因素的单因素及多因素分析（n=47 108）

2.5 列线图的构建及验证

2.5.1 构建预后列线图 对总生存率的独立影响因素年龄、性别、肿瘤直径、区域淋巴结转移状态、远处转移状态、临床TNM 分期、病理类型、原发灶手术状态、区域淋巴结手术状态、放疗状态及婚姻状态进行预后列线图构建及绘制，得出了10、15、20 年总生存率预测图。每一个影响因素比对分值标尺单独得出分数后，将这些分数相加得出总分，比对列线图下方总分标尺对应的10、15、20 年总生存率。（图2）

图2 甲状腺癌患者生存率影响因素构建的10、15、20年总生存率列线图

2.5.2 验证预后列线图 模型构建后采用Bootstrap 法进行内部和外部验证，结果表明，训练组c-指数为0.855（95%CΙ：0.846～0.864），内部验证组c-指数为0.851（95%CΙ：0.842～0.860），外部验证组c-指数为0.812（95%CΙ：0.759～0.865）。校准曲线显示，列线图预测训练组、内部验证组、外部验证组患者的总生存率与实际总生存率均具有良好的一致性。（图3）

图3 预测甲状腺癌患者10年总生存率的校准曲线

3 讨论

不同类型的甲状腺癌患者临床特征不同，预后也存在较大差异，单个影响因素的预测能力往往有限。因此，整合各个影响因素构建预后列线图模型，精准地预测肿瘤患者的总生存率具有更高的临床价值。本研究利用SEER 数据库中94 216例甲状腺癌患者的临床数据，分析了甲状腺癌患者预后的影响因素，并通过独立的影响因素构建了预测10、15、20 年总生存率的列线图，同时以武汉科技大学附属孝感医院的1500 例甲状腺癌患者数据进行验证。

单因素分析结果显示，年龄、性别、肿瘤直径、区域淋巴结转移状态、远处转移状态、临床TNM 分期、病理类型、原发灶手术状态、区域淋巴结手术状态、放疗状态、婚姻状态均可能是甲状腺癌患者总生存率的影响因素（

P

﹤0.01）。多因素分析结果显示，年龄≥55 岁、男性、肿瘤直径＞39 mm、区域淋巴结转移、远处转移、临床TNM 分期为Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期、病理类型为髓样癌及未分化癌、原发灶未进行手术、区域淋巴结未手术、未进行放疗、离婚/丧偶均是甲状腺癌患者总生存率的独立危险因素（

P

﹤0.05）。

年龄升高是甲状腺癌患者预后不良的危险因素。本研究的年龄最佳截断值是54岁和67岁，且66.5%的患者年龄不超过54 岁，年龄超过67 岁的患者预后往往很差，这与Han 等研究结果一致。年龄较大的甲状腺癌患者更易趋向未分化癌，主要与远处转移相关基因（如端粒酶逆转录酶）突变率较高有关，故更容易发生不良预后。

性别是影响甲状腺预后的另一个重要因素，本研究中男女之比为1∶3.5，且男性是甲状腺癌患预后不良的因素，与既往的研究结果相一致。性别差异导致预后不同可能与雌激素受体（estrogen receptor，ER）的表达水平不同相关。有研究表明，ER 的表达与肿瘤侵袭性和患者预后之间存在关联。

目前国内很少有学者研究婚姻状态对于肿瘤预后的影响。本研究显示，不同婚姻状态的甲状腺癌患者的预后存在差异，丧偶患者预后往往很差。既往的研究表明，未婚是弥漫大B 细胞淋巴瘤患者、肺癌患者不良预后的影响因素，然而，这些研究仅仅限于未婚和结婚两种状态，而本研究对多个婚姻状态进行了比较，最终发现了不同的婚姻状态（丧偶、未婚、离婚、已婚中的正常婚姻和分居）的甲状腺癌患者预后往往存在差异。

肿瘤直径、区域淋巴结转移状态、远处转移状态、临床TNM 分期及病理类型均是肿瘤患者预后的影响因素，这些指标被普遍用于临床中肿瘤患者预后的预测。本研究表明，肿瘤直径＞39 mm、区域淋巴结转移、远处转移、临床TNM 分期为Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期、髓样癌及未分化癌与患者不良预后相关，与之前研究结论基本一致。

原发灶手术、区域淋巴结手术及放疗作为肿瘤治疗的重要手段，常在肿瘤患者预后预测中作为考量因素。本研究中，原发灶行切除手术、区域淋巴结手术及放疗均与甲状腺癌患者预后良好有关，这些在诸多甲状腺癌研究中均有体现。

本研究中，94 216 例甲状腺癌患者的10 年总生存率达91.6%，武汉科技大学附属孝感医院1500例甲状腺癌患者的10 年总生存率达83.5%，且不同分期患者的预后也低于国外。甲状腺癌患者较高的总生存率可能与肿瘤早筛查、早发现、诊疗技术有效性的提升、临床获益明显以及甲状腺癌相对惰性的肿瘤生物学特征有关。而国内外患者生存差异可能与肿瘤早筛普及率、新药使用及诊疗规范存在一定关联。

本研究整合了甲状腺癌患者的独立预后因素，构建了10、15、20 年总生存率列线图，较准确地预测了单个患者的总生存率，同时，以武汉科技大学附属孝感医院1500 例甲状腺癌患者作为外部验证组验证了10 年总生存率，结果表明，该预测模型能较好地预测患者的总生存率，这有利于临床医师评估患者的预后和风险因素，并制订更精准的个体化治疗方案。

然而，本研究存在一定的局限性：①本研究仅对10 年总生存率进行了验证，缺少了15、20 年的验证数据，仍需进一步研究进行验证。②Cox 比例风险回归模型分析了变量之间的的差异，并控制混杂变量的影响，但一个变量内的亚变量与另一个变量中的亚变量之间的相关性影响未排除。

综上所述，年龄、性别、婚姻状态、病理类型、肿瘤直径、区域淋巴结转移状态、远处转移状态、临床TNM 分期、原发灶手术状态、区域淋巴结手术状态及放疗状态均是甲状腺癌患者总生存率的独立影响因素，基于独立影响因素构建的预后列线图能较准确地预测患者的总生存率，有利于临床医师对患者进行预后评估及精准个体化方案的制订。