Ⅳ期Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺瘤患者姑息性手术的临床意义：基于SEER 数据库的回顾性研究

代璐，金霄，刘政

南京医科大学第二附属医院消化医学中心，南京 210000

食管胃结合部腺瘤（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）是指位于食管和胃贲门交界区上下5 cm 以内的腺瘤。Siewert 分型将AEG 分为3 类：Ⅰ类，肿瘤位置在胃食管结合部上1～5 cm处；Ⅱ类，肿瘤位置在胃食管结合部上﹤1 cm，下﹤2 cm；Ⅲ类，肿瘤位置在胃食管结合部下2～5 cm处。其中，认为Siewert Ⅱ型是真正的AEG。近50 年来，欧美国家AEG 发病率显著升高，5 年生存率为34%～52.3%，约70%的患者出现肝脏、腹膜、胸膜、淋巴结等远处转移。根治性手术是AEG 唯一治愈方法，然而多数晚期患者无法行根治性手术，常采取以全身化疗为主的非手术治疗，预后不佳。目前有不少研究尝试探索姑息性手术对Ⅳ期AEG 患者的价值，Mariette 等研究发现，对于晚期胃癌或AEG患者，接受姑息性手术联合化疗患者较单纯化疗患者有更长中位生存期（11.9 个月

vs

8.5个月）。也有研究认为，姑息性手术不能延长晚期患者生存时间，且提高术后并发症发生率。对于Ⅳ期AEG 患者，是否切除原发病灶仍存在争议，需要进一步、大样本的研究证实。美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果（Surveillance, Epidemiology, and End

Result

s，SEER）数据库是目前世界上最大的肿瘤登记注册数据库之一，提供了约34%美国人口肿瘤发病率、治疗和生存的信息，已被广泛应用于临床研究。本研究收集了SEER 数据库中Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 病例数据，通过倾向得分匹配（propensity score matching，PSM）方法均衡组间差异，研究姑息性手术是否改善晚期AEG 患者预后，并且比较了单独化疗和手术联合化疗的生存结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究利用SEER*Stat 软件收集2004—2015年SEER 数据库中所有AEG 患者的临床病理及随访资料，采用第6 版国际抗癌联盟（Union For Ιnternational Cancer Control，UΙCC）/美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM 分期系统。纳入标准：①病理诊断明确为AEG；②肿瘤分期为Ⅳ期（cTNM）。排除标准：①多源性肿瘤；②年龄﹤18 岁；③临床资料和随访信息缺失；④随访时间﹤1 个月；⑤通过尸检或死亡证明诊断。根据纳入与排除标准，最后共选取4337 例AEG 患者，其中手术组341 例，非手术组3996 例。

1.2 研究方法

提取患者的年龄、性别、人种、保险、婚姻状态、手术、放疗、化疗、肿瘤T 分期、N 分期、肿瘤分化程度以及生存状态和随访时间等变量。依据是否接受姑息性手术将患者分为手术组和非手术组。生存时间定义为从诊断日期起直至死亡或末次随访日期。总生存（overall survival，OS）和肿瘤特异性生存（cancer specific survival，CSS）作为主要研究终点。CSS 定义：从诊断之日起至因AEG（而非其他原因）导致的死亡为止的持续时间。通过比较两组临床特征及生存预后的差异，研究姑息性手术对Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG患者预后的影响。

1.3 统计学处理

采用Stata 15 进行PSM 分析，匹配各组间差异，卡钳值为0.02。采用ΙMB SPSS Statistics 23.0软件进行统计分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用

χ

检验。单因素及多因素分析采用Cox 风险比例回归模型，获得Ⅳ期AEG 患者独立影响因素，结果用风险比（hazard radio，HR）和95%CΙ 表示。采用GraphPad Prism 8.3 绘制Kaplan-Meier 生存曲线，并用Log-rank 检验比较两组OS 和CSS。以

P

﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

由于两组样本量及临床特征差异较大，本研究采用PSM匹配法对手术组和非手术组患者进行1∶1匹配（卡钳值为0.02），共筛选出手术组和非手术组各341 例AEG 患者。手术组中，年龄﹤60 岁140例，≥60 岁201 例；男284 例，女57 例；白种人304例，黑种人17 例，其他人种19 例，未知1 例；有保险223 例，无4 例，未知114 例；已婚255 例，未婚74例，未知12 例；放疗151 例，无放疗190 例；化疗258例，无化疗83 例；T 分期：T期20 例，T期197 例，T期84 例，T期40 例；N 分期：N期12 例，N期53例，N期183 例，N期93 例；分化程度：Ⅰ～Ⅱ级108 例，Ⅲ～Ⅳ级205 例，未知28 例。非手术组中，年龄﹤60 岁132 例，≥60 岁209 例；男280 例，女61例；白种人317 例，黑种人14 例，其他人种10 例；有保险220 例，无7 例，未知114 例；已婚257 例，未婚72 例，未知12 例；放疗156 例，无放疗185 例；化疗252 例，无化疗89 例；T 分期：T期27 例，T期216例，T期52 例，T期46 例；N 分期：N期34 例，N期60 例，N期195 例，N期52 例；分化程度：Ⅰ～Ⅱ级99 例，Ⅲ～Ⅳ级201 例，未知41 例。PSM 匹配后的两组AEG 患者，仅肿瘤T、N 分期比较，差异均有统计学意义（

χ

=9.86、22.92，

P

﹤0.05），组间临床特征差异明显减少，后续统计分析均采用PSM 匹配后的数据。

2.2 影响患者OS 和CSS 的单因素及多因素分析

单因素分析显示，手术、年龄、放疗、化疗、肿瘤T 分期以及分化程度均可能是患者OS 和CSS 的影响因素（

P

﹤0.05），而人种、性别、婚姻、保险、肿瘤N 分期均可能不是患者OS 和CSS 的影响因素（

P

﹥0.05）。随后将单因素分析中差异有统计学意义的变量作为自变量进行赋值，OS 和CSS 分别为因变量，纳入多因素Cox 风险比例回归模型，发现手术、化疗、分化程度Ⅲ～Ⅳ级、T期、高龄均是患者OS、CSS 的危险因素，放疗则不是影响患者OS和CSS 的独立影响因素。（表1、表2）

表1 影响Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者OS 的单因素及多因素分析

表2 影响Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者CSS 的单因素及多因素分析

2.3 手术对患者预后的影响分析

Kaplan-Meier 生存曲线分析结果显示，手术组患者中位OS 为14.0 个月，非手术组中位OS 为7.0个月；手术组1、2、3、5 年OS 率分别为52.3%、26.6%、19.0%、12.3%，非手术组1、2、3 年OS 率分别为32.1%、9.3%、4.0%；手术组患者OS（HR=0.500，95%CΙ：0.427～0.585，

P

﹤0.01）、CSS（HR=0.533，95%CΙ：0.453～0.627，

P

﹤0.01）均高于非手术组患者。（图1、图2）

图1 手术组（n=341）与非手术组（n=341）Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG患者的OS曲线

图2 手术组（n=341）与非手术组（n=341）Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG患者的CSS曲线

3 讨论

多数AEG诊断时处于局部晚期或已发生转移，是全世界肿瘤相关死亡的主要原因之一，姑息性手术是否能提高Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者的预后仍存在争议。研究发现，姑息性手术并不能延长晚期胃癌或AEG 患者总生存期且大幅增加术后相关不良事件。因此，专家组推荐只有在原发灶存在出血、梗阻或穿孔等风险时，才考虑进行姑息性手术缓解症状，提高患者的生活质量。近年来，越来越多的研究表明，Ⅳ期AEG患者可从姑息性手术中获益。Al-Batran 等通过分析德国癌症护理中心的60例临床病例资料发现，Ⅳ期AEG患者接受姑息性手术后OS 有所提高（中位OS：31.3 个月

vs

15.9 个月），差异有统计学意义（

P

﹤0.05）。荷兰的一项研究显示，在256 例转移性胃癌或胃食管交界癌患者中，接受姑息性切除的患者OS 明显提高，尤其是仅有一个转移部位的患者（8.1 个月

vs

5.4 个月，

P

﹤0.01）。Samarasam 等发现，如果肿瘤扩散部位的数目为2 个或更少，姑息性手术具有生存优势，而当肿瘤扩散的部位超过2个时，姑息性切除的生存优势消失，这与荷兰的一项研究结果一致。

本研究分析了SEER 数据库中4337 例Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者的临床数据，比较了手术组和非手术组患者的临床特征及预后特点，分析了晚期AEG 患者的预后影响因素，为患者是否选择手术提供了初步的证据。本研究一定程度上弥补了既往研究样本量少的不足。倾向性匹配消除手术组与非手术组之间临床特征差异后发现，非手术组患者倾向于具有更大的肿瘤体积及更广泛的淋巴结受累。根据单因素及多因素Cox 回归模型的结果发现，Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者预后可能与手术、年龄、化疗、肿瘤T 分期及分化程度有关，而与性别、人种、保险状态、婚姻状态、放疗及肿瘤N 分期无关。

Kaplan-Meier 曲线分析结果显示，接受姑息性手术的患者较非手术的患者预后更好，这也与Mariette 等的研究结果一致。本研究中手术组的平均生存期为165 天，与文献中报道的姑息性手术术后平均生存期相似（6 个月）。

姑息性手术改善预后的机制目前尚不清楚，研究表明切除原发肿瘤可能会减轻肿瘤负荷，使患者对辅助放化疗反应更佳。此外，肿瘤细胞可以分泌相关免疫抑制性因子，使自身获得免疫抑制性，从而发生“肿瘤逃逸”。因此，姑息性手术通过减少肿瘤负荷和减轻免疫抑制，使患者获得相应的症状缓解，延长生存期和改善生活质量。

本研究仍存在一定的缺陷：①本研究只是临床数据的回顾性分析，存在一定的选择偏倚，得出的结论还需要更多的前瞻性研究或基础实验佐证。②SEER 数据库缺少核分裂象及Ki-67 指数、具体放化疗方案、营养状态等相关信息。③本研究缺乏广泛的代表性，以白种人为主，中国人群的情况还需更多的国内数据分析。④由于样本量有限，未研究不同转移部位对患者姑息性手术选择的影响，既往研究显示，这一步是有必要的。

简而言之，基于SEER 数据库的大样本研究提示，姑息性手术可以改善Ⅳ期Siewert Ⅱ型AEG 患者OS 及CSS，对提升晚期患者生活质量具有重要价值。