血尿酸水平与青春期前特发性矮小患儿重组人生长激素疗效的研究

王伟，闫大芸，罗向阳，肖雅，王燕，曹妞妞

(郑州大学第三附属医院/河南省妇幼保健院儿科，河南 郑州 450052)

0 引言

矮小症(shaort stature，SS)是一种儿科较常见的内分泌疾病，其中特发性矮小 (idiopathic short stature，ISS)占 60%～80%[1]。生长激素-胰岛素样生长因子-1(growth hormone-insulinlike growth factor-1，GH-IGF-1)轴对调控儿童生长发育有重要作用[2]。目前重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)是治疗矮小症的最有效药物，国外研究证实应用rhGH治疗的ISS患儿增长速率及身高有很大提高，其IGF-1水平增加[3]。既往研究发现ISS患儿血尿酸水平与IGF-1有一定的相关性[4]。有研究显示在矮小及偏矮人群中尿酸水平受体质量指数(body mass index，BMI)值的影响[5]。目前尚未见关于血尿酸水平与青春期前ISS患儿rhGH疗效的相关性报道。因此，本研究旨在探讨青春期前ISS患儿rhGH治疗前后血尿酸水平与IGF-1浓度、BMI值的变化及与生长的相关性，为ISS患儿的临床诊疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年9月至2019年9月在郑州大学第三附属医院儿童内分泌门诊诊治的青春期前153例患儿(ISS组)，平均年龄(8.54±1.73)岁，男92例，女61例，ISS组患儿均经rhGH规范干预1年。对照组为青春期前正常健康儿童111例，平均年龄(8.56±1.44)岁，男64例，女47例。本研究经医院医学伦理委员会批准，研究对象监护人均签署知情同意书。

1.2 纳入标准

1.2.1 ISS组

(1)年龄＞5岁，身高低于同年龄、同性别、同种族健康儿童平均身高的2个标准差或处于第3百分位以下[6]；(2)青春期前儿童，主要取决于女童乳房Tanner分期，男童睾丸容积；(3)生长速率≤5cm/年；(4)GH激发试验峰值≥10μg/L；(5)无rhGH干预史；(6)排除其他原因引起的矮小(宫内发育迟缓、生长激素缺乏症、Turner综合征、甲状腺功能减退症、遗传代谢病及心因性矮小等)；(7)治疗前甲状腺、肝肾功能及血糖正常。

1.2.2 健康对照组

选取同期体检的同年龄、性别的、未接受rhGH治疗的正常健康青春期前儿童。

1.3 rhGH治疗方案

ISS组患儿均于每晚睡前皮下注射rhGH粉剂[安徽安科生物工程(集团)股份有限公司，国药准字：S20093035，2.0mg(6IU)]，剂量 0.15～0.20IU/(kg·d)[7]，疗程 1 年。在治疗过程中，均监测患儿饮食，限制摄入高糖、高盐、高脂类等高热量食物及饮料的摄入，并嘱保持规律运动及睡眠。

1.4 观察指标

干预前、干预后均由同一研究人员进行。(1)体格指标：使用同一量具测量身高及体质量，身高标准参照2005年9省/市儿童体格数据发育调查数据[6]。监测对照组和ISS组在治疗前及治疗后12个月的身高、体重、GV、BMI值。(2)实验室检查：检测对照组和ISS组在治疗前及治疗后12个月的血尿酸、血清IGF-1、甲状腺、肝肾功能及血糖。(3)影像学检查：垂体MRI，腹部彩超，治疗前及治疗后12个月监测骨龄片。

1.5 统计学方法

采用IBM SPSS 26.0软件对数据进行统计学分析。计数资料用n(例)表示，采用χ2检验；服从正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间均数比较采用独立样本t检验；治疗前后的数据比较采用重复测量设计的方差分析。相关性分析采用Pearson相关分析法；平滑曲线拟合图采用直线回归和lowess进行拟合。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组和ISS组儿童治疗前各指标比较

ISS组治疗前身高、体重、GV、BMI值、IGF-1明显低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；血尿酸水平高于对照组，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 对照组和ISS组儿童治疗前各指标比较(±s)

表1 对照组和ISS组儿童治疗前各指标比较(±s)

注：**P＜0.01。

分组 ISS组(n=153) 对照组(n=111) t值 P值治疗前身高(cm) 122.27±10.25 135.57±8.66 11.399 0.000**治疗前体重(kg) 23.77±6.29 31.31±6.09 9.752 0.000**治疗前GV(cm/年) 3.79±0.32 6.12±0.35 55.936 0.000**治疗前BMI(kg/m2) 15.65±2.34 16.85±1.51 5.073 0.000**治疗前IGF-1(nmol/L) 21.19±8.51 51.15±17.19 16.921 0.000**治疗前血尿酸(μmol/L) 274.97±66.26 269.47±71.10 0.646 0.519

2.2 ISS组治疗前后各指标比较

ISS组身高、体重、GV、BMI值、血清IGF-1、血尿酸治疗后都高于治疗前，差异均存在统计学意义(均P＜0.05)，其中血尿酸水平是在正常范围内的升高。见表2。

表2 ISS组治疗前后各指标比较(±s)

表2 ISS组治疗前后各指标比较(±s)

注：**P＜0.01，*P＜0.05。

分组 身高(cm) 体重(kg) GV(cm/年) BMI(kg/m2) IGF-1(nmol/L) 血尿酸(μmol/L)治疗前 122.27±10.25 23.77±6.29 3.79±0.32 15.65±2.34 21.19±8.51 274.97±66.26治疗后 12个月 131.03±10.46 27.68±6.46 8.78±0.98 15.90±2.02 42.83±17.46 311.39±57.85 t值 -111.198 -21.243 -61.721 -2.471 -19.041 -7.455 P值 0.000** 0.000** 0.000** 0.015* 0.000** 0.000**

2.3 ISS组治疗前后血清IGF-1浓度、BMI值与血清尿酸水平相关性分析

ISS组治疗前血清IGF-1、BMI值与血尿酸水平呈正相关性 (r=0.189，0.249；均P＜0.05)；治疗后 12 个月 BMI值与血尿酸水平呈正相关性(r=0.257，P＜0.05)，血清IGF-1与血尿酸水平无显著相关性(r=-0.027，P＞0.05)。见表3、表4。

表3 ISS组治疗前血清IGF-1浓度、BMI值与血清尿酸水平相关性分析

表4 ISS组治疗后12个月血清IGF-1浓度、BMI值与血清尿酸水平相关性分析

2.4 ISS组血尿酸与IGF-1、BMI值的平滑曲线拟合

2.4.1 ISS组治疗前血尿酸与IGF-1、BMI值的平滑曲线拟合

平滑曲线拟合结果显示，ISS组治疗前血尿酸水平与IGF-1、BMI值均存在非线性相关关系。其中血尿酸水平与IGF-1存在1个拐点，拐点前呈正相关趋势，拐点后呈负相关趋势；血尿酸水平与BMI值存在3个拐点，拐点1之前呈正相关趋势，拐点1和2之间呈负相关趋势，拐点2与拐点3之间呈正相关趋势，拐点3之后呈负相关趋势。见图1。

图1 ISS组治疗前血尿酸与IGF-1、BMI值的平滑曲线拟合图

2.4.2 ISS组治疗后血尿酸与IGF-1、BMI值的平滑曲线拟合

平滑曲线拟合结果显示，ISS组治疗后血尿酸水平与IGF-1、BMI值存在非线性相关关系。其中血尿酸水平与IGF-1存在1个拐点，拐点前呈正相关趋势，拐点后呈负相关趋势；血尿酸水平与BMI值呈正相关趋势。见图2。

图2 ISS组治疗后血尿酸与IGF-1、BMI值的平滑曲线拟合图

3 讨论

ISS是一种病因不明的小儿常见内分泌疾病，目前唯一有效的治疗方法是皮下注射rhGH[1-2]。尿酸作为一种代谢产物，是评估rhGH治疗安全性的一种常用检测指标。它与儿童青少年的生长发育密切相关，与饮食、运动、BMI等多种因素相关。本研究通过观察应用rhGH治疗前后的青春期前ISS患儿血尿酸水平与IGF-1浓度、BMI值的变化及相关性，探讨血尿酸水平与青春期前ISS患儿重组人生长激素疗效的相关性。

CH-IGF-1轴是调节儿童生长发育的核心轴系，身材矮小可由低水平的GH或IGF-1引起[8]。一般情况下，ISS患儿的IGF-1浓度位于正常范围内，但是当体内GH受体突变或者IGF的不稳定亚单位基因变异时，IGF-1浓度会降低[9]。本研究发现ISS组患儿治疗前的身高、体重、GV、血清IGF-1浓度显著低于对照组儿童，而经rhGH治疗后显著升高，说明ISS患儿应用rhGH可以有效的提高其身高、生长速率及血清IGF-1浓度，这与Liu HJ等[10]研究结果一致。

BMI是衡量人体胖瘦程度和营养状况的一个指标，也是评价儿童体格发育常用的检测指标，适宜的BMI有利于促进儿童健康的生长发育[11]。本研究结果显示，ISS组患儿治疗前身高、体重、BMI明显低于正常儿童，这与既往研究结果一致[12]。有研究显示ISS患儿短期应用rhGH治疗后可有效地降低BMI值，这是由于当外源性给予rhGH，患儿身高呈追赶式生长，从而使BMI值得到有效的改善。本研究结果显示ISS组患儿治疗后12个月BMI值较治疗前升高，这可能与治疗期间过度饮食、缺乏锻炼引起的体重增长过快等有关。

既往研究发现在矮小及偏矮人群中尿酸水平受BMI的影响，消瘦或肥胖都可使血尿酸水平升高，为预防高尿酸血症及其带来的危害应保持适当的BMI[5]。也有研究表明血尿酸水平与BMI呈一定相关性，高尿酸血症人群存在明显的超重肥胖，应引起关注，及早采取干预措施[13]。本研究结果显示ISS组患儿治疗前及治疗后12个月血尿酸水平与BMI值呈正相关性。进一步平滑曲线拟合发现，ISS组患儿治疗前后的血尿酸水平与BMI值存在非线性相关关系，而治疗后12个月的血尿酸水平与BMI值呈正相关趋势，说明ISS患儿rhGH治疗后BMI值升高可引起血尿酸水平在正常范围内升高。

尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物，当体内尿酸的生成量和排泄量平衡状态破坏时会导致血尿酸升高[14]。有研究表明将人体肝癌细胞暴露在浓度高的尿酸中会导致GH刺激的IGF-1的合成水平下降[15]。这种现象的潜在生理机制可能是尿酸影响了GH刺激的JAK2-STAT5信号通路的转导能力，而这一信号通路是通过诱导细胞内氧化应激和蛋白质翻译后变化而促进IGF-1转录最重要的细胞内信号通路之一[16]。有研究发现中国儿童青少年ISS患者IGF-1和尿酸水平之间存在非线性关系，高或低水平的尿酸可能对IGF-1有不利影响[4]。本研究结果显示，ISS组患儿治疗前血尿酸水平高于对照组，差异无统计学意义。治疗后的尿酸水平高于治疗前，但均在正常范围内，这升高的血尿酸与BMI值升高呈正相关性。本研究分析ISS组患儿治疗前血尿酸水平与IGF-1呈正相关性，而进一步平滑曲线拟合发现，ISS患儿治疗前后的血尿酸水平与IGF-1呈现非线性相关关系，治疗前后随着血尿酸水平升高，IGF-1有下降趋势，进一步说明ISS组患儿rhGH治疗后的尿酸水平在正常范围内的升高可引起IGF-1降低，而IGF-1是发挥促生长作用的主要介导因子，IGF-1降低进而影响生长速率，影响rhGH治疗效果。

综上所述，青春期前ISS患儿体内血尿酸水平升高可能会影响其rhGH治疗效果，其机制可能是由于其BMI值升高引起血尿酸水平升高，而血尿酸水平升高又会引起IGF-1降低，从而影响治疗效果。这也让我们更加注重在rhGH过程中保持适当的BMI，更加重视在rhGH过程中监测血尿酸的重要性。但由于本研究临床观察时间短，样本量较少，研究地区单一，具有一定的局限性，以后需要进行长时间、大样本、多中心的进一步研究。