肝细胞癌切除术后升结肠转移1例

王建超 赵鲁刚 闫书山 段全红#

潍坊医学院临床医学院1(261053) 潍坊医学院附属医院胃肠肛门疾病外科2

在2020年全球癌症统计中，肝癌在癌症发病和死亡中分居第六和第三位，年新发和死亡病例分别约为906 000例和830 000例[1]。目前手术治疗仍然是肝癌的主要治疗方案，但术后极易发生转移和复发，患者预后较差，5年总生存率仅为18%[2]。在过去10年中，肝癌死亡率呈持续上升趋势[3]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)最常见的肝外转移部位为肺部，仅0.5%～2%的HCC患者发生胃肠道转移[4-5]，而且以上消化道转移为主，结直肠转移更为少见[6-9]。本文报道1例HCC切除术后1年发生升结肠转移的罕见病例，以期为HCC胃肠道转移的临床诊断和治疗提供借鉴。

病例：患者男性，56岁，于2020年1月下旬开始出现上腹部疼痛、胀闷不适，2020-01-24至潍坊市人民医院就诊，腹部B超检查：肝右叶低回声团；血清肿瘤标志物：甲胎蛋白(AFP)>1 000 ng/mL；肝脏增强CT检查：肝右叶Ⅶ、Ⅷ段见椭圆形稍低密度灶，考虑肝右叶恶性占位。为进一步治疗，2020-03-14至上海东方肝胆医院就诊，初步诊断为肝原发恶性肿瘤。复查血清肿瘤标志物：AFP 1 210 ng/mL，异常凝血酶原(DCP) 3 915 mAU/mL。2020-03-16于局部麻醉下行B超引导下经皮肝穿刺微波凝固治疗(percutaneous microwave coagulation therapy, PMCT)联合经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)，术后予口服甲苯磺酸索拉菲尼片。2020-04-24至上海东方肝胆医院复查，AFP 698 ng/mL，DCP 48 mAU/mL。为巩固疗效，2020-04-26再次于局部麻醉下行B超引导下PMCT联合TACE治疗，术后恢复尚可。

2020-06-30 PET-CT检查发现腹膜转移，予免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗(人源化PD-1单克隆抗体)和靶向药物(甲磺酸仑伐替尼)治疗。之后病情继续进展，2020-09-12于潍坊市人民医院就诊，MRI检查：肝右前方肿块，考虑腹膜和大网膜转移。为进一步治疗，2020-09-22至复旦大学附属中山医院就诊，复查AFP 691 ng/mL，DCP 582 mAU/mL。2020-10-08于全身麻醉下行肝叶切除术+腹腔肿块切除术+膈肌部分切除术、修补术，术后病理示HCC。术后继续服用甲磺酸仑伐替尼，情况稳定。

2021年6月复查MRI发现小复发癌灶，予甲磺酸仑伐替尼加量联合PD-1单抗治疗，病情未继续进展。2021年11月自觉下腹部疼痛不适，复查肝脏原发灶未见进展，疑为肠道病变，遂于2021-11-05至潍坊医学院附属医院行结肠镜检查，于升结肠见不规则肿物环肠腔约1/2周(图1A)，疑为升结肠恶性肿瘤；活检病理示HCC结肠转移(图1B)；免疫组化标记：GS(+)，HSP70(+)，Glypican-3(+)，MLH1(+)，MSH2(+)，PMS2(+)，MSH6(+)，Ki-67(阳性，约50%)，hep-1(-)，CDX-2(-)，MUC2(-)，CD56(-)，Syn(-)，Melan-A(-)，CK19(-)；补充免疫组化：PD-L1(22C3)∶CPS约10，阳性对照(dako1011+)，阴性对照(-)。结合免疫组化与病史，符合HCC结肠转移。

2021-11-19起患者出现腹泻症状，每日排便10余次，粪便呈稀水样，偶有便中带血，暗红色，量不多，伴发热，体温最高39.0 ℃。2021-11-22以“腹泻伴发热3 d”收入潍坊医学院附属医院。腹部CT检查：升结肠癌并周边浸润(图1C)；肝脏未见占位性病变。血清肿瘤标志物：AFP 174 ng/mL，DCP 290.60 ng/mL(1 ng/mL=1 mAU/mL)。2021-12-01行根治性右半结肠切除术+小肠部分切除术+肠粘连松解术(图1D)。术中见肿瘤位于升结肠中段，直径约10 cm，侵犯右侧腹壁、大网膜以及近端空肠，乙状结肠系膜与之粘连，分解粘连后有黄白色脓液流出，见肠壁穿孔。手术前期和中期大部分组织游离工作于腹腔镜下进行，但因肿瘤巨大且与空肠和大网膜粘连严重，故后期转为开腹手术切除病灶、移除标本并重建消化道。手术切除标本剖开后见肿瘤呈溃疡型，由肠壁内向外呈浸润性生长，外部形态高度类似原发性结肠癌(图1E)，肠壁穿孔位置位于肿瘤一侧(图1F)。术后病理示转移性HCC(图1G)，肿瘤大小6.5 cm×6.5 cm×3 cm，癌组织侵透肠壁全层；脉管内查见癌栓，可见神经侵犯；肠管上、下切缘无癌，肠周淋巴结(17枚)均未见癌转移，阑尾浆膜面查见癌组织；免疫组化标记：Glypican-3(+)，Villin(+)，Ki-67(阳性，约40%)，CK7(-)，CDX-2(-)，p53(-)，CK20(-)，CK19(-)，MUC2(-)，hep-1(-)。结合免疫组化与病史，符合转移性HCC。

A：结肠镜下见升结肠肿物；B：活检病理示HCC结肠转移(HE染色，×100)；C：腹部CT检查示升结肠癌并周边浸润(箭头示肿瘤，a-b-c-d为平面由高至低)；D：右半结肠切除术+小肠部分切除术标本，圈内为肿瘤；E：肿瘤呈溃疡型，由内向外浸润，形态类似原发性结肠癌；F：箭头示肠壁穿孔位于肿瘤一侧；G：术后病理示转移性HCC(HE染色，×100)

术后予对症支持治疗，患者恢复良好，腹部症状缓解，血清AFP、DCP逐渐降低(图2)。出院前复查腹部CT未见异常，其余指标基本正常，予出院。对于本病例撰写，患者已签署知情同意书。

讨论：HCC是原发性肝癌的主要组织学亚型，在所有肝癌病例中占比达到70%～85%[10]。HCC极少累及结肠，主要原因为结肠位于门静脉回流的上游，门静脉系统接收经肠系膜静脉回流的源自结直肠的血液，而后进入肝脏，因此上游器官很少会被累及[6,11]。本例患者术后病理显示17枚肠周淋巴结均未见癌转移，由此排除了经淋巴系统转移的可能性。结合病史以及肝癌切除术中见膈肌和腹膜转移，起初怀疑结肠癌灶可能来源于肝癌切除术中的种植转移，但结肠镜下可见凸向肠腔内部的完整肿瘤，手术切除标本剖开后见肿瘤呈溃疡型，向肠壁浸润性生长，表明肿瘤起源于黏膜层，排除了术中腹腔种植转移的可能。于是，唯一可以解释本病例结肠肿瘤来源的仅剩血源性转移。推测可能原因为：①癌组织浸润血管阻塞门静脉，门静脉癌栓形成导致血流逆转，使肝脏原发灶癌细胞逆行转移至结肠[7]。②本例患者病程前期曾接受2次经肝动脉介入治疗，经导管肝动脉栓塞术可引起门静脉压力升高，导致血栓形成和逆流，造成逆行血源性转移[6，12]。

图2 本例HCC患者结肠转移灶切除前后血清AFP、DCP变化趋势

本例患者收治入潍坊医学院附属医院时已存在腹泻、血便、发热(可能与肠穿孔引起的腹腔感染有关)等症状。HCC结肠转移的局部症状主要有排便习惯改变、血便、里急后重、腹痛等，与原发性结直肠癌相似性高[8-9]，因此临床医师如仅根据症状和体征，可能会作出错误判断。此外，本例患者HCC特异性血清学标志物AFP、DCP均显著升高，提示存在HCC病灶。值得注意的是，本病例DCP升高尤为明显。国内一项真实世界研究[13]发现，某医院2014年—2016年行DCP检测并诊断为HCC的1 016例患者中，230例因DCP检测而免于漏诊。因此，DCP检测可作为HCC监测中AFP检测和影像学检查的有效补充。

HCC发生肝外转移者术后生存率本就不高，加之转移癌灶往往会引起一系列并发症，进一步威胁患者生命。研究发现，伴有胃肠道侵犯的HCC患者接受手术切除治疗后，中位生存期明显长于接受非手术治疗和支持治疗的患者[6]。出于缓解腹部症状，以及对瘤体过大存在肠梗阻风险的考虑，本病例接受手术治疗，将结肠肿瘤以及穿孔部位完整切除。术后各项指标逐渐恢复正常，腹部症状缓解，身体状况较前改善，有利于延长总生存期。

总结本病例诊治经过，尽管HCC累及结肠极为罕见，但结合影像学检查结果，对于存在腹痛不适、腹泻、血便等原发性结肠癌表现，并伴有HCC相关血清学标志物显著升高的HCC患者，应考虑HCC结肠转移的可能。门静脉系统血流动力学改变可能是HCC发生结肠转移的合理解释。在特定情况下，HCC肝外转移患者可从手术治疗中获益。