高剂量双联疗法在根除幽门螺杆菌感染中的研究进展*

毕含鑫 陈雨欣 赵 新 时永全,2#

西安医学院1(710021) 空军军医大学西京医院消化内科2

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是一种全球流行的感染性疾病，约44亿人口存在Hp感染[1]。我国Hp感染率高达约49.6%[2]。Hp感染与多种胃肠道疾病的发生、发展密切相关，如消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤、胃癌等，根除Hp是防治上述疾病的重要手段。

传统基于克拉霉素的标准三联疗法的根除率已降至80%以下[3]。Hp根除疗效的不断降低主要受抗菌药物耐药性、CYP2C19基因多态性、患者依从性等多方面因素的影响。为此，国内外共识均推荐临床上治疗成年人Hp感染时，将铋剂四联疗法和非铋剂四联疗法作为一线方案[3-4]。但这些方案也有不足之处，一方面，因其复杂的用药方案、高昂的成本以及不良反应的增加使患者依从性降低。另一方面，多种抗菌药物的使用可能会导致细菌耐药性进一步加剧，Hp根除率在未来仍面临下降的风险。因此，探索其他能有效根除Hp的替代方案十分必要。

在上述因素的影响下，增加药物的使用剂量和频率而非增加药物种类已成为近年根除Hp的重要研究方向之一。本文就目前研究和应用较广泛的质子泵抑制剂(PPIs)联合阿莫西林的高剂量双联疗法(high-dose dual therapy, HDDT)在根除Hp感染中的研究进展作一综述。

一、HDDT的发展历史

早在30余年前，Unge等[5]首次报道使用阿莫西林+PPIs的联合用药根除Hp感染。其后这一双联方案受到广泛关注，但各研究结果不一。一项随机临床试验发现，阿莫西林(1 g bid)联合奥美拉唑(20 g bid)14 d双联方案的疗效不如以克拉霉素或甲硝唑为基础的7 d三联疗法(分别为55%、93%和86%)[6]。说明常规剂量阿莫西林联合PPIs双联方案的根除率不够理想。

增加双联方案中一种药物如阿莫西林或PPIs的剂量和频率，虽可在一定程度上提高根除率，但仍未达到可接受的疗效。一项研究[7]将阿莫西林剂量提高至1 g tid，联合奥美拉唑20 mg bid，其根除率仅为50%。另一项研究[8]对163例Hp感染者给予阿莫西林1 g tid，分别联合奥美拉唑20 mg qd、20 mg bid、40 mg bid和60 mg bid，结果显示根除率分别为45%、56.4%、65.8%、82.5%，且根除疗效与奥美拉唑剂量呈显著正相关，但均未达到临床满意。

随后大量研究对同时增加阿莫西林和PPIs使用剂量和频率的HDDT进行了大量探讨。一项包含3 818例Hp感染者的15项随机对照试验的meta分析显示，无论是初次治疗还是补救治疗，HDDT与标准三联、铋剂四联和非铋剂四联等方案的Hp根除疗效相当(RR=1.00，95% CI: 0.96～1.05，P=0.870)，且不良反应更少(RR=0.48，95% CI: 0.37～0.64，P<0.001)[9]。近期一项纳入41项研究、包含14 119例患者的meta分析结果表明，在亚洲人群的敏感性分析中，基于概率的排名结果显示，14 d HDDT根除率最高，且安全性和依从性良好，是最佳的一线治疗方案[10]。循证医学证据表明，HDDT的根除疗效相当于甚至优于目前指南推荐的一线方案或补救方案，且不良反应少，为临床根除Hp感染提供了新的选择。然而目前对HDDT中PPIs、阿莫西林剂量和频率的最佳组合尚未取得统一的标准。

二、HDDT的杀菌机制

1. 选择阿莫西林及其剂量和频率的依据：抗菌药物耐药性的不断提高是导致Hp根除率降低的主要原因。一项包含世界卫生组织绝大多数地区共178项研究的大型meta分析结果显示，Hp对常用抗菌药物的原发性和继发性耐药率均高于15%，包括克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑等[11]。近十年来全球克拉霉素的耐药率大幅上升，我国高达50%，土耳其约40%，日本和意大利约30%，瑞典约15%，美国约32.3%[12]。而包括中国在内的世界上大多数国家中，Hp对阿莫西林的耐药率仍低于5%，且随时间趋于稳定[3]。阿莫西林原发性和继发性耐药发生率均较低，主要是由于其产生较为明显的耐药性需青霉素结合蛋白相关基因中的多个位点同时发生突变，而这种可能性较小[13]。

药代动力学研究发现，阿莫西林根除Hp具有时间依赖性，且与胃内pH值密切相关。阿莫西林在口服后能被迅速吸收至血浆中，6～8 h后经尿液排泄，血药浓度处于最低抑菌浓度以上的持续时间决定着其根除效能[14]，增加阿莫西林剂量和频率可更好地发挥杀菌作用。有研究[15]表明，阿莫西林给药频率从0.75 g bid增至0.5 g tid或0.5 g qid可提高根除率，且不增加不良事件的发生率；而后两组之间的根除率无明显差异。因此，选择阿莫西林作为HDDT中的抗菌药物，每日给药3～4次，可更好地发挥抗菌作用。

2. 选择PPIs及其剂量和频率的依据：Hp可在pH值4～8的环境下存活。胃内pH<6时，Hp发生球形变而产生耐药性；而当pH>6时，处于繁殖状态下的Hp才对抗菌药物敏感，同时胃内较高的pH环境可提高阿莫西林的生物利用度[16]。此外，PPIs对胃酸的抑制作用受到CYP2C19基因多态性的影响，相应的基因位点突变会造成快代谢(RM)、中代谢(IM)和慢代谢(PM)三种不同代谢类型。但不同代谢基因型与PPIs抑酸作用的关系存在争议。研究表明，一代PPIs(包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑)的抑酸效果明显受CYP2C19基因多态性的影响[17]，而二代PPIs(包括雷贝拉唑和艾司奥美拉唑)抑酸效果受到的影响较小。有研究发现雷贝拉唑主要经非酶途径代谢，CYP2C19基因多态性对其抑酸作用无明显影响[18]。Sahara等[19]报道，艾司奥美拉唑几乎不受基因型影响，RM人群中的抑酸效果显著高于雷贝拉唑、奥美拉唑和兰索拉唑。

目前CYP2C19基因多态性对Hp根除率影响的研究结果也存在差异。一项纳入35项研究的meta分析发现，一代PPIs的总体根除率为77.6%，而二代PPIs均达80%以上，其中艾司奥美拉唑为82.3%，雷贝拉唑为80.5%，说明二代PPIs的根除疗效更佳[20]。Furuta等[21]发现，在14 d阿莫西林0.5 g qid联合奥美拉唑20 mg qd双联方案治疗下，RM、IM和PM组的Hp根除率分别为28.6%、60%和100%。有研究[22]发现，CYP2C19 RM患者经标准三联疗法治疗失败后，使用大剂量奥美拉唑(120 mg/d)联合阿莫西林(2.25 g/d)双联治疗14 d方案可根除Hp感染。亦有研究表明，使用14 d艾司奥美拉唑40 mg tid[23]或20 mg qid[24]联合阿莫西林的HDDT后，其根除率不受基因多态性的影响。综上所述，艾司奥美拉唑每天给药3～4次似乎是目前HDDT中PPIs的最佳选择。且体外实验证实艾司奥美拉唑较奥美拉唑具有更强的抗菌活性，这可能有助于根除Hp感染[25]。

3. 治疗疗程的选择：有研究发现，含甲硝唑的四联方案给药7 d以上时，Hp根除疗效不受硝基咪唑类药物耐药性的影响，即延长疗程可在一定程度上提高Hp根除率[26]。目前HDDT的疗程多采用14 d，根除效果均较好。Zullo等[27]采用艾司奥美拉唑40 mg tid 联合阿莫西林1 g tid的HDDT，疗程10 d，结果显示Hp根除率为87.5%。一项研究[28]分别给予208例Hp感染者10 d艾司奥美拉唑20 mg qid联合阿莫西林0.75 g qid方案和14 d艾司奥美拉唑20 mg tid联合阿莫西林1 g tid方案。结果显示10 d方案的ITT根除率仅为79.8%，而14 d方案为83.5%。14 d疗程的确定是在根除Hp感染的长期过程中，根据抗菌药物的应用和Hp对抗菌药物耐药性不断进化和筛选的结果。

三、研究方案

目前关于阿莫西林联合PPIs的HDDT根除Hp感染的研究中，大多数证实了HDDT的疗效与标准三联、四联方案相当，且不良反应更少。但不同研究在PPIs的选择、两种药物剂量、给药频率等方面存在一定的差异。现以阿莫西林不同的给药方式为依据作一汇总，具体见表1。

四、展望

现有的临床研究表明，针对目前抗菌药物耐药性增加和根除率不理想的现状，大剂量阿莫西林联合PPIs的HDDT是通过减少药物种类、增加剂量和频率来提高Hp根除率的有效尝试，具有良好的临床应用价值。该疗法在一线治疗中ITT分析根除率为84.7%～95.3%，PP分析为85%～96.6%，在补救性治疗中ITT分析根除率为66.7%～89.3%，PP分析为76.9%～89.3%，相当于甚至优于传统的三联或四联疗法。且用药方法简单，安全性、依从性良好，患者经济负担无明显增加，值得进一步探索。

但Hu等[38]的研究发现，14 d阿莫西林0.75 g qid联合雷贝拉唑20 mg qid的双联疗法未能取得较高的Hp根除率(ITT和PP分析根除率分别为81.6%、83.5%)，且与铋剂四联方案相比无明显优势(ITT和PP分析分别为84.3%、86.2%)。Graham等[33]的研究显示，阿莫西林0.75 g tid联合艾司奥美拉唑40 mg tid的14 d HDDT的PP分析根除率仅为74.2%。导致HDDT疗效出现争议的原因是多方面的。首先，可能是由于不同地区、人群之间抗菌药物耐药性以及CYP2C19基因多态性的差异。目前获得较理想根除率的HDDT中，阿莫西林的耐药率均极低甚至为0[31,40]；且CYP2C19基因多态性存在种族差异，欧美人群中RM型比例远高于亚洲人群(70%～75%对30%～40%)[44]。其次，不同研究在PPIs的选择、给药剂量和频率之间也存在较大差异。选择合适的抑酸剂至关重要。伏诺拉生是一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂，与传统PPIs相比，具有更高效且更长效的优势。其与CYP2C19基因型无明确相关性，受基因多态性的影响甚微，目前已在日本被批准用于Hp感染的一线和二线根除治疗。日本一项多中心临床研究[45]表明，较低剂量的7 d伏诺拉生(20 mg bid)联合阿莫西林(0.75 g bid)的双联方案与7 d伏诺拉生为基础的三联方案(伏诺拉生20 mg bid+阿莫西林0.75 g bid+克拉霉素200 mg bid)的Hp根除疗效相当(ITT分析：84.5%对89.2%；PP分析：87.%对90.2%)。目前伏诺拉生在国内已注册并逐渐应用于临床，因此未来可进一步探索其根除Hp感染的疗效，从而为杀菌治疗中抑酸剂提供新的选项。现有研究中，阿莫西林的日使用剂量为2～4 g，以3 g最为多见。探索阿莫西林和PPIs根除Hp感染的最佳用药方案将是一个漫长的过程。其三，目前大多数报道为单中心、小样本研究，这也降低了研究结果的可靠性。有关HDDT用于一线根除Hp已有非劣效的大样本研究报道[24]，仍需更多类似研究以提供更高等级的临床证据证实其可行性。然而，至今尚缺乏关于HDDT补救性治疗Hp感染的大样本研究。近期笔者所在的课题组正进行一项HDDT用于补救性治疗Hp感染的多中心、大样本的非劣效性临床研究，其结果值得期待。

表1 HDDT作为根除Hp感染的初治和(或)复治方案

续表1

值得指出的是，阿莫西林联合PPIs的HDDT根除Hp感染亦有局限性。一方面，阿莫西林耐药或青霉素过敏限制了HDDT的临床应用。另一方面，HDDT中保持持续稳定的酸分泌抑制作用是选择不同类型、不同剂量和给药频率的PPIs的理论基础。然而，由于技术和方法的限制，目前尚缺乏有效且方便检测和监测胃内pH值变化的方法，是制约这一领域研究发展的主要原因。此外，不同地区患者、不同研究方案、不同药物(抗菌药物或PPIs)、不同药物制造厂家均可能影响Hp的根除疗效，使同一HDDT的推广受到限制。

五、结论

在抗菌药物耐药性不断增长的时代，阿莫西林联合PPIs的HDDT作为近年来根除Hp领域的研究热点，有望成为Hp感染新的一线根除方案或补救方案。