抗抑郁治疗在炎症性肠病中的应用*

商伟芳 王启飞 李松霏 牛占岳 顾 芳&

北京大学第三医院消化科1(100191) 北京昭德医院精神科2

炎症性肠病(IBD)是肠道慢性非特异性免疫炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，具有迁延不愈、反复发作的特点。目前 IBD的发病率逐年升高，但缺乏特效的治疗方法，严重影响患者健康和生活质量。IBD的病因尚未明确，主要包括环境、遗传、感染、免疫因素等。近来研究显示，通过肠-脑轴进行的心理-神经-内分泌-免疫调节可能在IBD发病机制中具有重要作用。肠-脑轴涉及自主神经系统、中枢神经系统、应激系统(下丘脑-垂体-肾上腺轴)、胃肠道促肾上腺皮质激素释放因子系统以及肠道反应(包括肠道屏障、微生物群以及肠道免疫反应)之间的互相作用[1]。

精神心理疾病与IBD的关系引起广泛关注。研究[2]指出，IBD患者患抑郁风险增加，超过20%的IBD患者出现抑郁，发生率为一般人群的2～4倍。Yongwen Ng 等[3]的研究发现，存在炎症活动、营养以及手术问题的IBD患者的抑郁发生率更高。且越来越多的证据表明抑郁与炎症免疫密切相关[4]。抑郁可引起炎性细胞因子表达增加，导致IBD疾病活动和症状持续存在。而IBD疾病活动时亦可导致精神状态恶化[5]。由此可见，抗抑郁治疗可成为IBD的重要治疗手段。

一、 抗抑郁治疗在IBD中的应用

1. 抗抑郁药物治疗：抗抑郁药物通过阻断单胺神经递质再摄取，提高突触间神经递质水平发挥作用，包括三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants, TCAs)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors , SNRIs)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressants, NaSSAs)等。已发现抗抑郁药物可有效治疗胃肠疾病合并的焦虑、抑郁、疼痛和睡眠障碍，并逐渐用于IBD的治疗[6]。

在西方国家，10%～30%的IBD患者使用抗抑郁药物治疗[6]。抗抑郁药物多用于治疗IBD患者常见的焦虑和抑郁。而针对IBD合并抑郁状态患者的抗抑郁治疗的研究极少。

Frolkis等[7]纳入1986—2012年的403 665例抑郁症患者和5 323 986例无抑郁症病史者进行研究，抑郁症组中203例(0.05%)、对照组中1 589例(0.03%)发展为 CD (P<0.000 1)；抑郁症组中539例(0.13%)、对照组中4 675例(0.09%)发展为UC(P<0.000 1)，表明抑郁症患者患CD和UC风险增加。一项随机、双盲、安慰剂临床试验中，44例IBD患者分别接受SNRIs度洛西汀(60 mg/d)或安慰剂进行为期12周治疗，药物组治疗后的抑郁量表评分和症状严重程度显著减低(P均<0.05)，身体、心理、社会和环境生活质量评分显著提高(P均<0.05)，而安慰剂组治疗前后无明显差异[8]。Goodhand等[9]将58例IBD患者分为抗抑郁药物干预组和未应用抗抑郁药物对照组，结果发现干预组应用抗抑郁药物后，与未干预前1年相比，激素使用疗程显著缩短，复发率显著降低(P均<0.05)，而对照组治疗前后1年激素使用疗程和复发率无明显差异，证实抗抑郁药物能减少激素使用，并降低复发。上述研究表明抗抑郁药物对降低IBD复发、改善胃肠道症状和生活质量具有重要作用。

抗抑郁药物改善IBD症状的潜在作用：①改善肠道症状：TCAs具有镇静和抗胆碱作用，可减缓肠道蠕动，减轻腹泻症状[6]。Iskandar等[10]的研究发现，81例非活动期或轻度活动期IBD患者和77例肠易激综合征(IBS)患者尽管炎症被控制，但仍有残余肠道症状，经TCAs治疗后，59.3%的IBD和46%的IBS患者肠道症状改善。一项病例报道描述了1例64岁男性IBD患者在6个月内每日排水样便4～6次，因重度抑郁症接受米氮平和舍曲林治疗后，腹泻症状减轻[11]。②改善慢性腹痛：研究[12]发现，在IBD炎症活动期，约70%的患者经历疼痛，缓解期为30%～50%。IBD患者具有腹痛或腹部不适且排便后缓解的特点，类似于IBS，但目前尚无抗抑郁药物缓解IBD腹痛的相关研究。一项关于抗抑郁药物和心理干预治疗IBS的系统回顾和meta分析研究了抗抑郁治疗对IBS患者包括腹痛在内的肠道症状改善情况，与安慰剂组相比，抗抑郁药物组症状未改善的相对危险度(RR)为0.67(95% CI: 0.58～0.77)[13]。然而，IBD与IBS的腹痛机制不尽相同，可能涉及内脏超敏反应、中枢调节等，有待更多研究证实[14]。③改善睡眠：IBD患者常伴有睡眠障碍，且与疾病活动有关。抗抑郁药物改善睡眠障碍的作用已获得证实，由此推测抗抑郁药物改善睡眠对于控制IBD疾病活动具有益处[6,15]。

2. 心理治疗：针对抑郁状态的心理治疗主要包括认知行为疗法(cognitive behavioral theray, CBT)、压力管理、正念疗法、催眠疗法以及精神动力学心理治疗(psychodynamic psychotheapy, PDT)。

①CBT：CBT是一组通过改变思维信念和行为来改变不良认知，从而达到消除不良情绪和行为的心理治疗方法[16]。一项研究[17]将35例10～18岁IBD患者分为常规护理组(CAU组)和CAU+CBT组，结果发现治疗后CAU组粪钙卫蛋白和C反应蛋白表达显著增加(P=0.004，P=0.022)，而CAU+CBT组钙卫蛋白、C反应蛋白表达未见明显改变。一项回顾性病例研究[18]将48例IBD患者分为包含CBT的心理干预组和无心理治疗对照组，CBT治疗可降低疾病复发率(0%对8.3%，P=0.000 8)，减少糖皮质激素使用率(0%对4.1%，P=0.005)以及门诊就诊率(14.5%对20.8%，P=0.000 6)，说明CBT具有抑制IBD疾病复发、减少激素应用、减轻炎症的作用。

②压力管理：压力管理指能增强应对压力情境和(或)事件的能力，并针对由压力导致的不适进行处理。有研究[19]将80例IBD患者分为压力治疗组和无压力治疗的对照组，每4个月随访1次，共随访1年，结果显示压力治疗组CD疾病活动指数(CDAI)评分显著降低，评分下降>50分的比例高于对照组，说明压力管理对IBD患者症状改善和减少疾病活动具有治疗意义。

③正念疗法：正念疗法是指有意识地觉察并将注意力转移至当下的精神训练方法。有研究[20]发现，104名志愿者经正念冥想8 d后氧化应激反应和细胞周期调节途径下调，干扰素途径活性增高，上述途径在免疫功能中发挥重要作用，可激活免疫反应，用于防治免疫相关疾病，但是否有助于IBD治疗有待进一步研究。

④催眠疗法：催眠疗法指通过催眠使注意力更集中。一项催眠治疗UC的随机对照试验对17例活动性UC患者进行50 min催眠，与治疗前相比，患者血清炎性因子白细胞介素-6(IL-6)降低53%(P=0.001)[21]。

⑤PDT：PDT能够促进人格成熟，并增强社会适应能力。Deter等[22]对69例CD患者进行为期1年的PDT治疗，结果表明PDT能减少手术率、疾病活动和住院天数，但并不能改善 IBD 患者社会心理状态和疾病进程。

3. 物理治疗：物理治疗包括电休克治疗、重复经颅磁刺激、迷走神经刺激等。炎性因子在IBD的发生、发展中发挥重要作用。长期电休克治疗可使IL-6呈下降趋势[23]。非侵入性经颅神经磁刺激技术是指磁场透过颅骨，作用于大脑皮质，改变皮质神经的兴奋性，从而调节神经递质释放。迷走神经刺激通过胆碱能抗炎通路发挥抗炎作用。Bonaz等[24]的研究对7例活动期CD患者给予迷走神经刺激治疗，随访6个月，约70%患者达到临床症状、炎症指标(C反应蛋白、粪钙卫蛋白)以及内镜下表现缓解，由此推测物理治疗对IBD存在治疗作用，可能成为新的治疗方法。

二、 抗抑郁治疗在IBD中的作用机制

1. 肠-脑轴：肠-脑轴可能在IBD的发病机制中具有重要作用，诸多模型尝试探索IBD心理共病的肠脑互动机制。有研究表明心理问题可能通过抑制具有抗炎效应的迷走神经和影响肠道微生物在IBD中起作用[1]。

①通过迷走神经抑制炎症：迷走神经通过胆碱能受体激活，可抑制促炎细胞因子，从而具有抗炎作用[25]。Ondicova等[26]对脂多糖注射诱导炎症模型的大鼠给予抗抑郁药物氟西汀，与膈下迷走神经切断术组相比，迷走神经完整组氟西汀治疗可显著抑制脂多糖诱导的促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-6增加，提示抗抑郁治疗可通过肠-脑轴迷走神经对IBD发挥治疗作用。

②调节肠道微生物：肠道微生物群在维持正常免疫和肠道稳态中具有重要作用，包括影响肠道屏障功能、修复等。肠道微生物可在IBD的发病机制中发挥重要作用[27]。现已证实γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)是肠道微生物的代谢物，同时亦是抑制性神经递质，与抑郁和焦虑的神经生物学有关，抗抑郁药物可通过影响神经递质水平来发挥作用[1]。由此推测抗抑郁药物可通过肠-脑轴影响肠道微生物产物，改善肠道稳态，从而对IBD起到治疗作用。

2. 影响炎性细胞因子：此过程可能通过调节核因子(NF)-κB和一氧化氮(NO)信号通路实现，两种途径在IBD发生、发展中发挥重要作用。研究[28]表明阿米替林可显著抑制小胶质细胞和星形胶质细胞培养物中NO和TNF-α的产生，发挥抗炎作用。同时还能抑制NF-κB p65亚基IκB的降解和核转位，使NF-κB不能转移至细胞核与DNA结合促进基因区域，从而发挥抗炎作用。此外，有研究[23]显示电休克治疗可降低炎性细胞因子水平，提示抗抑郁治疗可通过抑制炎性通路中的细胞因子在IBD治疗中起到作用。

3. 改善情绪：抑郁可导致胃肠神经的调节功能和肠道动力紊乱，产生腹胀、腹泻等症状，不良情绪亦会影响溃疡愈合和疾病恢复。因此，改善IBD患者情绪对疾病本身存在益处[29]。抗抑郁药物主要作用于大脑边缘系统，该区域主要作用为调节情绪，由此推测抗抑郁药物通过改善情绪，从而有助于IBD治疗[6]。目前，抗抑郁治疗在IBD中的作用机制尚未明确，尚有待更多研究证实。

三、总结

IBD尚无根治方法，治疗棘手，对常规治疗难以缓解的IBD患者，需考虑补充替代治疗(complementary alternative medicine, CAM)，如精神干预、催眠、益生菌、中药、针灸、维生素、膳食补充剂等方法。研究[30]显示,高达60%的IBD患者接受CAM治疗，可更好地控制病情，减少常规治疗的不良反应，在IBD治疗中发挥重要作用。

IBD患者合并抑郁状态的发病率较高，社会心理干预越来越受到重视，成为多学科治疗的一部分。需注意无论是否合并心理精神疾病，均应注重心理干预的重要作用，旨在帮助IBD患者更有效地应对疾病困扰和不可预测的症状，预防压力引发的疾病活动，并提高患者的生活质量。

综上所述，抗抑郁药物、心理疗法、物理治疗等抗抑郁治疗可作为IBD传统治疗的重要辅助手段。抗抑郁治疗在部分IBD患者中具有较好的疗效，可能的作用机制主要包括影响肠-脑轴、抑制炎症、改善情绪等。目前研究主要针对IBD合并抑郁状态，但对明确IBD未合并抑郁的患者，抗抑郁治疗的研究极少。抗抑郁治疗在IBD治疗中的价值尚需大样本随机对照试验进一步证实，并明确治疗的具体方案和疗程，作为一种CAM方法，为治疗IBD治疗提供新的思路。