调强放疗联合肝动脉化疗栓塞术治疗肝癌合并门静脉癌栓的安全性比较

广东省东莞市松山湖中心医院（523000）李光骁 肖鹏 甄育兰 陈永发

肝癌合并门脉癌栓的肝癌患者预后欠佳，目前主要采用系统治疗（抗血管生成、免疫治疗）、放射治疗、放射性粒子植入、射频消融、肝动脉化疗栓塞术等，然而治疗效果有限。本研究回顾接受IMRT联合TACE或单纯TACE患者的资料，比较两组并发症情况，确定联合治疗的安全性。

1 对象与方法

1.1 一般资料 回顾东莞市松山湖中心医院2015年1月～2020年7月接受IMRT联合TACE（联合组）或单纯TACE（单纯组）共50例HCC合并PVTT的不可手术的肝癌患者。两组病人在年龄、性别、肿瘤大小、程氏分期方面无统计学意义。见附表1。

附表1 50例联合组和单纯组的一般资料比较

1.2 治疗方法 单纯组为直接进行TACE治疗，每2～4周一次，直至疾病进展；联合组在首次执行TACE后3周插入调强放疗，靶区为癌栓，放疗结束后4周开始如单纯组执行TACE治疗频率。

1.2.1 IMRT ①所有患者均经CT模拟定位，取仰卧位，双手上举抱肘置于前额。热塑膜固定。②勾画靶区和危及器官，肿瘤靶区（GTV）：门静脉癌栓（不包括肝内肿瘤组织），临床靶区（CTV）：GTV外放0.5～1cm，包括GTV周边的亚临床灶以及预计可能出现的亚临床播散的区域。计划靶区（PTV）：CTV外放1cm，并根据危及器官修正边缘。根据靶体积剂量、危及器官的限制剂量设置放射野及权重。③PTV总剂量为50Gy/25F，每日1次。

1.2.2 TACE 患者仰卧位，Seldinger法穿刺股动脉并置入导管鞘，RH/Cobra等造影导管引入腹腔干造影，显示肿瘤供应血管后，将导管超选择进入肿瘤血管，注入栓塞化疗药物（奥沙利铂100mg+吡柔比星30mg+适量碘化油乳剂），栓塞重点为肿瘤动脉反流、肝静脉塑性或患者出现术中不良反应。

1.3 并发症观察指标 采用CTCAE5.0标准评估治疗过程中产生的并发症，程度取最严重进行记录。

1.4 统计学方法 采用统计学软件SPSS23.0对上述收集的数据进行统计学处理分析，采用卡方检验分析评估并发症有无统计学差异。

2 结果

经随访及复查，50例患者中分别出现了发热、呕吐、疼痛、胆红素升高、腹水、上消化道出血、骨髓抑制、ALT或AST升高、下肢水肿的并发症。其中出现两个或以上并发症的患者占56%（28/50），其中联合组60%（15/25），单纯组52%（13/25），两组无统计学差异（P＞0.05），分别比较两组并发症，提示单纯组腹水并发症较联合组多（P=0.021），而联合组ALT或AST升高较单纯组多（P=0.041），其他并发症两组无统计学差异（P＞0.05），见附表2。

附表2 50例联合组与单纯组不良反应比较（例）

3 讨论

我国绝大部分肝癌患者都合并不同程度的肝硬化，其中门静脉高压是肝硬化主要的并发症之一。因此门脉癌栓的形成会进一步加剧门静脉高压这一症状。门静脉高压所致的肝性脑病、胃底食管静脉曲张破裂出血、脾功能亢进、大量腹水又是影响肝癌晚期患者生存和生活质量的重要因素。

总所周知，肝癌若同时合并门静脉癌栓,则会显著减少患者的生存期，但目前以TACE为主的治疗手段对门静脉癌栓患者治疗手段有限。一项收纳了10项研究909例患者的META分析指出，TACE治疗的主要并发症为发热（26.7%～85.9%），腹痛（19.3%～71.2%）和恶心、呕吐（27.4%～66.3%）[1]。由于肝脏主要由肝动脉和门静脉供血，因此在门静脉癌栓患者中，进行TACE后肝功能损伤会较无癌栓患者更大，这也相对联合治疗的安全性提出了挑战。

大多数学者认为TACE联合放疗对于肝癌患者是相对安全的。国外的一项收录了25个实验2577例患者的META分析认为，与仅接受TACE的患者相比，接受TACE+RT的患者的胃十二指肠溃疡发生率增加，丙氨酸转氨酶和总胆红素水平升高[2]。张健昌[3]比较了立体定向放疗联合TACE和单纯TACE各45例的肝癌患者的不良反应，发现在恶心呕吐、白细胞下降、血小板下降及皮疹的发生率两者无统计学差异（P＞0.05）。陈大朝等[4]回顾了84例肝癌合并门静脉癌栓的患者，其中实验组：TACE联合三维适形放疗（3-DCRT）43例，对照组：单纯TACE41例，两组患者治疗中的骨髓抑制、肝功能损伤、消化系统不良反应及放射性肝炎中均未查出统计学差异（P＞0.05）。李桂湖等[5]对比了三维适形放疗（3D-CRT）联合TACE与单纯TACE的并发症，认为两组在白细胞降低、发热、肝肾损害、疼痛和胃肠道反应方面差异不存在统计学意义（P＞0.05）。任孟先等[6]提供了两组IMRT联合TACE（36例）和单纯TACE（34例）比较的数据，并使用CTCAE4.0评价两组的不良反应，结果在恶心、呕吐、腹痛、白细胞降低、血小板降低和肝功能损害方面无显著统计学差异（P>0.05）。

在治疗顺序方面，李士成等[7]回顾了53例外放射治疗（EBRT）联合TACE对肝癌合并门脉癌栓患者的治疗情况，并将其分为TACE后EBRT（23例）和EBRT后TACE（30例）两组，发现主要不良反应为血液学毒性、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、转氨酶升高、消化道出血，其中TACE后EBRT在腹痛、腹泻、3～4度转氨酶升高、消化道出血方面发生率较高，具有统计学差异（P＜0.05），而其他不良反应无统计学差异（P＞0.05），因此建议患者在联合治疗中先行癌栓的放射治疗。

既往的肝癌放射治疗受限于放射线的精确性和患者的呼吸运动对靶区产生的影响。随着医学不断发展，如IMRT、SBRT、呼吸门控技术的出现，使得肝癌的放疗安全性得到了显著提高。本研究旨在利用IMRT的良好适形性、靶区内照射剂量均匀的特点，进行单纯门脉癌栓的放射，对周围正常组织损伤较小。联合组仅在ALT或AST增高不良反应方面较单纯组有明显增多，但都是1、2级的，通过积极治疗全部得到改善，并能完成余下治疗。说明在安全性上，IMRT联合TACE是与单纯TACE相当的。本研究还得出，联合组在腹水不良反应发生率甚至比单纯组更少，本研究认为是单纯组在TACE治疗后，门静脉癌栓所致门静脉回流受阻未能得到明显改善，在合并TACE后所致的肝功能损害，增加了腹水发生的可能性；而联合通过IMRT的局部治疗，使得门静脉较治疗前通畅，从而减少了腹水事件。

总之，IMRT联合TACE在治疗合并PVTT的肝癌患者中是安全的，值得进行前瞻性疗效的相关研究。