恩替卡韦联合多烯磷脂酰胆碱对慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝患者平均血小板体积血尿酸及TGFβ1的影响

李 潇，时 洁，张立伟

(1.湖北省恩施州中心医院，湖北 恩施 445000 2.湖北省第三人民医院消化内科，湖北 武汉 430030)

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是我国常见的传染性疾病，以及成为与艾滋病、肺结核、血吸虫病并列的危险最严重的四大传染病。此病如不及时治疗会发展成为肝硬化、肝癌。随着生活方式的改变，在过去10年间我国非酒精性脂肪肝患者(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)人数也呈不断增长趋势，也成为不容忽视的公共卫生问题[1]。据相关流行病学数据统计显示，有超过30%的CHB患者合并存在有NAFLD，此时患者肝细胞因酒精导致脂肪样变性和肝细胞及毛胆管内的瘀胆，病毒则致免疫调节紊乱引起的肝脏一系列病理变化，进而临床治疗效果差。在临床中对于此类患者治疗目的主要是改善患者肝脏炎症、坏死；阻止纤维化病变、减少肝脏失代偿；避免患者病情进展，从而改善患者生活质量，提高生存率[2]。因此，本文选取2017年-2019本院收治的CHB合并NAFLD患者的临床治疗，通过恩替卡韦联合多烯磷脂酰胆碱治疗，以此分析恩替卡韦联合多烯磷脂酰胆碱治疗对慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝患者临床效果，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料：回顾性分析选取本院2017年1月至2019年8月收治的CHB合并NAFLD患者146例，根据治疗方式不同分为常规组(常规+恩替卡韦治疗)与联合组(恩替卡韦+多烯磷脂酰胆碱治疗)。常规组68例，其中男41例，女27例，年龄35～78岁，平均年龄为(48.56±8.36)岁，病程1～24个月，平均病程(15.26±4.58)个月；联合组78例，其中男49例，女29例，年龄35～78岁，平均年龄为(48.87±8.74)岁，病程1～24个月，平均病程(15.33±4.78)个月，研究对象一般资料经统计学处理差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。纳入标准：①所有患者均知晓并同意本次研究；②所有患者临床资料、影像学资料、实验室资料完整；③所有患者均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版》[3]中的标准：无饮酒史或饮酒折合乙醇量，男性每周<140g，女性每周<70g；除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、自身免性肝病等可以导致脂肪肝等特定的因素；肝脏组织学表现符合脂肪肝诊断的病理改变。CHB诊断依据《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[4]中的标准：既往有乙型肝炎病史，或急性乙肝病程超过了6个月未愈；乙肝表面抗原阳性及乙肝病毒DNA阳性；肝功能检查ALT持续或反复升高；肝组织学检查有肝炎病变；超声检查，肝脏回声增粗等改变等。④血清HBeAg阳性持续6个月以上；⑤未接受其他治疗。排除标准：①有其他严重心、肝、肾等疾病者；②无法配合研究者；③临床资料缺失者；④有相关治疗药物过敏者；⑤有其他影响本研究疾病者。

表1 两组患者一般资料比较

1.2方法：常规组：常规治疗+恩替卡韦治疗，根据患者年龄、病情等实际情况合理用药。恩替卡韦(国药准字H20100130，苏州东瑞制药有限公司，规格：0.5mg/片)空腹服用(餐前或餐后至少2h)，成年人1d/次，1片/次。联合组：在常规组治疗基础上联合多烯磷脂酰胆碱(国药准字H20057684，成都天台山制药有限公司)治疗，每次456mg，3次/d。所有患者均连续治疗4周。

1.3观察指标：对比两组患者治疗后临床效果、平均血小板体积(MPV)、血尿酸(BUA)、转化生长因子β1(TGFβ1)、肝功能以及不良反应情况。①临床疗效[5]：显效：患者临床症状消失，总胆红素、谷草转氨酶下降75%以上或正常；有效：患者临床症状减轻，总胆红素、谷草转氨酶下降45%以上；无效：患者临床症状、相关实验室指标并未改善甚至加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。②MPV检测使用细胞计数仪(美国雅培全自动五分类全血细胞计数仪)；③BUA、TGFβ1、肝功能检测使用比色法检测应，检测仪器为7180型全自动生化分析仪，肝功能指标包括：谷草转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)。④不良反应情况包括：腹泻、胃部不适、皮疹等。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效对比：治疗后常规组临床总有效率为75.00%，明显低于联合组(88.46%)，两组比较差异存在统计学意义(P<0.05)，详情见表2。

表2 两组患者临床疗效对比n(%)

2.2两组患者治疗前后MPV、BUA、TGFβ1水平比较：治疗前两组患者MPV、BUA、TGFβ1水平比较无差异(P>0.05)，治疗后联合组MPV、BUA、TGFβ1治疗后水平降低差值明显大于常规组，两组比较差异存在统计学意义(P<0.05)，详情见表3。

表3 两组患者治疗前后MPV BUA TGFβ1水平比较

2.3两组患者治疗前后肝功能指标比较：在治疗前两组患者肝功能指标比较无差异(P>0.05)，治疗后联合组AST、TBIL、ALB水平治疗前后差值明显大于常规组，两组比较差异存在统计学意义(P<0.05)，详情见表4。

表4 两组患者治疗前后肝功能指标比较

2.4两组患者治疗后不良反应情况比较：在治疗后常规组患者不良反应总发生率为1.47%，联合组为2.56%，两组间比较无差异(P>0.05)，详情见表5。

表5 两组患者治疗后不良反应情况比较n(%)

3 讨 论

对于CHB治疗关键在于最大限度的进行抗病毒治疗，是延缓疾病进展的关键所在，对患者预后有积极影响。CHB合并NAFLD患者肝脏细胞脂肪变性导致毛细胆管内有胆汁淤积造成肝脏细胞受损，直接影响到临床抗病毒治疗[6]。目前对于CHB合并NAFLD患者如何治疗并未有明确方案，也是目前病毒性肝炎邻域待解决的问题。

恩替卡韦为临床中最常使用的抗病毒药物之一，在CHB患者治疗中可抑制HBV复制，且副作用小、起效快、耐药率低，可改善患者肝功能，使其成为临床抗病毒治疗的一线药物，对提高患者生存率有积极意义[7]。文献研究中表明，在乙肝肝硬化治疗中相对于拉米夫定和阿德福韦酯恩替卡韦治疗效果更好[8]。但在临床治疗中也发现，使用恩替卡韦不能完全阻止患者肝纤维化发展，尤其是在患者肝细胞脂肪病变超过30%时，会显著降低恩替卡韦病毒学应答，且随着患者脂肪变程度越重，其抗病毒能力就越弱。因此有学者提出同时用药治疗。多烯磷脂酰胆碱是在大豆中提取的磷脂精制作而成，可将胆固醇转换成为移动形式，增加高密度脂蛋白流动性，其代谢、摄取胆固醇能力也随之增加，可改善患者血液循环，避免肝细胞脂肪变性坏死。且对抑制肝纤维化发生有积极意义，在肝细胞修复细胞膜、细胞器膜中磷脂有着重要的作用，可替换内源性磷脂，并结合进生物膜中来增加细胞膜的流动性，同时还可促进机体其他器官膜的作用，减少自由基产生，增强超氧化物歧化酶和谷胧甘肤还原酶的活性[9]。因此，以恩替卡韦联合多烯磷脂酰胆碱治疗，以多烯磷脂酰胆碱修复患者肝脏细胞防治肝细胞脂肪变性坏死，并利用恩替卡韦进行抗病毒治疗，更好地减轻肝细胞损伤程度。

MPV属于骨髓巨核细胞增生、代谢和血小板生成的参数，可为反映出机体血液循环中血小板成熟情况，和血小板酶活性、超微结构、活化功能也存在一定相关性。近年研究中发现MPV是糖尿病一类代谢综合征的预测因子，也是动脉粥样硬化的重要危险因素[10]。郭怡等[11]研究提出，MPV是CHB合并NFALD患者的独立危险因素，检测CHB患者血液中MPV表达情况可作为筛查NFALD的重要参考指标。BUA水平上升可促进脂肪组织炎症、促氧化，在胰岛素抵抗方面也发挥重要作用，在肝脏组织内引起氧化反应，以此激活NAFLD发病机制的“第二打击”。有文献研究提出，可能是BUA与CHB患者肝细胞脂肪变化关联的机制所在[12]。TGFGβ1属于转化生长因子，能增加肝星状细胞功能，诱发细胞外基质沉积从而参与肝硬化病程进展中，在NFALD疾病进展中发挥重要的作用。在本研究中利用恩替卡韦联合多烯磷脂酰胆碱治疗可提高临床治疗效果，降低MPV、BUA、TGFβ1水平，延缓患者病情进展，并且降低AST、TBIL水平修复患者肾功能。且两组患者治疗中均未出现严重不良反应，对治疗进度并不产生影响。

综上所述，恩替卡韦联合多烯磷脂酰胆碱治疗可降低CHB合并NFALD患者MPV、BUA、TGFβ1水平，延缓病情进展，改善肝功能，提高治疗效果。