体育锻炼干预对久坐老年糖尿病患者生理和认知功能影响的研究

张克菲，张丽金，杨文爽，徐 彪，牛敬荣

2019 年全球糖尿病（20～79 岁）粗患病率为9.3%，而65～99 岁糖尿病患者数量约为1.356 亿（患病率19.3%）[1]。在我国，20岁以上成人中近10%患有糖尿病，其中一半未得到诊治[2]。糖尿病加速了诸多年龄相关性疾病以及老年综合病症的发展过程[3]。老年糖尿病患者多缺乏运动[4]，久坐不动的生活方式与糖尿病控制不佳相关，同时也与糖尿病和胰岛素抵抗相关合并症风险增加相关[5]。相关治疗指南明确建议久坐糖尿病患者需增加体育锻炼活动[6]，而且这些建议在患者发病后的生活中可能尤为重要。

行为能力与认知功能下降是已知加速糖尿病老年综合症的两个特征,其通过降低肌肉质量，增加神经病变和周围血管疾病而降低患者的活动能力[7]。此外，通过破坏大脑能量代谢过程，限制其血液流动，增加脑萎缩过程及脑血管疾病发生而加速导致认知能力下降[8]。但是，通过体育锻炼能够保护活动能力和认知功能。但是，至今为止仍然没有明确的研究证据提示增加系统性体育锻炼活动有益于老年久坐糖尿病患者的身体健康和认知功能。对于此类患者，如增加其体育锻炼活动将面临与其自身疾病相关的诸多障碍，包括如住院率、肌肉萎缩、虚弱以及关节炎、视力障碍、心脏病和神经疾病等并发症问题，这些因素都可能会严重降低干预措施的有效性[7]。

因此，本研究通过体育锻炼活动做为干预措施，采用随机对照临床试验进行探索性研究，主要研究对象为老年糖尿病患者以及非糖尿病老年人，主要针对这些人群的身体和认知功能进行标准化评估。生活方式干预和老年人独立试验（LIFE）研究发现，针对老年人的体育锻炼有益于维持其机体运动功能，但对整体认知功能没有影响[9]。我们假设，干预措施可能会对生理和认知功能产生不同的影响，具体取决于研究对象是否疾患糖尿病。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 本研究中的研究对象均为70～89岁老年人，是基于1635名初选人群中的1476名（90.3%）参与者，经随机分组后这些参与者可提供有效的身体和认知功能数据。其中对照组1061例，为于2000 年1 月1 日至2020 年12 月31 日于我院进行健康体检且未诊断糖尿病者；干预组为明确诊断糖尿病患者，共415 名，于2000 年1 月1 日至2020 年12 月31 日住我院诊治。本研究已通过我院伦理审查委员会审核及批准，所有参与者均知情同意并签署书面文件。

1.2 LIFE 试验 LIFE 是一项多中心、单盲、随机对照试验，旨在增加体育锻炼活动以及健康教育方面的干预措施。参与者久坐不动，年龄在70～89 岁之间，尽管下肢功能受限，但可以在15 min 内行走400 m。

1.3 干预措施 体育锻炼干预的重点是步行、力量、柔韧性以及平衡训练。干预组每周参加两次康复中心的体育锻炼活动，并进行3～4 次家庭锻炼活动。锻炼目标是中等强度步行30 min，脚踝主要负重性10min 下肢力量训练，10 min 平衡训练以及大肌肉群柔韧性练习。

对照组在干预的前26 周参加每周讲座，此后每月进行一次会议（选择性每两月内参加一次）。健康教育主题包括旅行安全，相应年龄的预防和营养服务，上肢伸展5～10 min以及柔韧性练习。

1.4 测试 糖尿病确诊依据患者入组时自我报告，目前使用降糖药物或入选时空腹血糖≥126 mg/dL。短期体能训练项目组合（Short Physical Performance Battery，SPPB）包括正常步速行走4 m，定时重复坐椅站立以及三个难度逐渐增加的站立平衡测试。总分从0（最差）到12（最佳）不等，步态速度由400 m 步行测试计算得出。对于那些无法完成步行的参与者，根据可完成的步行部分进行计算。

匿名访调员在基线和24 个月时分别接收神经心理学测试。在基线时以及在第18个月或30个月时，根据参与者的注册时间分别进行三项使用计算机进行的认知测试[10]。访调员管理的测试包括改良迷你精神状态测试（Modified MiniMental State Exam，3MSE）；韦氏成人智力量表-Ⅲ数字符号编码测试（Wechsler Adult Intelligence Scale-ⅢDigit Symbol Coding test，DSC）；以及霍普金斯语言学习测验修订版（Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-D。计算机测试能够显著提高处理和执行测试的速度，同时增加敏感性。高评分则反映3MSE、DSC、HVLT-D 及正反向测试结果更为理想；低评分则提示测试任务能够较好进行切换。

在基线时收集患者的人口统计学特征、医疗及住院病史资料、以及体重指数和用药情况等。体育锻炼活动（min/周）通过老人社区健康活动模型计划（Community Healthy Activities Model Program for Seniors，CHAMPS）问卷进行评估。

1.5 统计学处理 使用方差分析和逻辑回归分析比较对照组与糖尿病患者干预组基线时的危险因素以及身体和认知功能指标。将1% winsorization 用于减少极端认知功能评分的影响：将低于1%的评分替换为1%，将高于99%的评分替换为99%。通过将个体得分与整个队列范围的平均值之差除以标准差来标准化个体得分，并对其进行排序，以便阳性得分获得更好的体现。通过将计算机管理的标准化组合测量结果取平均值，形成一个复合参数以评估执行功能。协方差分析用于评估身体和认知测试的平均随访结果，调整参数包括年龄、教育程度、性别和种族的基线值。

2 结果

2.1 不同干预方式对久坐不动糖尿病老年患者及非糖尿病老年人的风险因素、基线认知及身体功能评分的影响 全部基线因素均无统计学意义差异（P>0.05）（表1）。而糖尿病患病率（P=0.56）在已有随机分配干预方式（P=0.38）方面也不存在统计学差异。

2.2 患有和未患糖尿病的参与者在2 年时的体能及其标准化认知功能测评比较分析 在第24 个月时，通过对基线评分、年龄、教育程度和性别进行协变量调整，我们发现干预组之间的SPPB 总体平均得分没有差异：平均值[95%可信区间]差异（体育锻炼-健康教育）为0.12 [-0.11,0.34] SPPB 单位（P=0.32）。干预组之间400 m 步行速度的总体差异显著（P=0.007）。参加体育锻炼糖尿病患者的平均步行速度为0.019 [-0.008,0.047] m/s。而那些非糖尿病参与者的步态平均快0.019[0.002,0.036]m/s（表2，图1）。如图1以标准差单位表示的研究结果，以方便进行各种测量的比较：有和无糖尿病参与者之间的干预效果相似，交互作用测试的P值分别为P=0.97（SPPB）和P=0.99（400 m 步行速度）。而基于4 m步态的分析得出的结果与400 m步态相似。

SPPB（Short Physical Performance Battery），短期体能训练项目组合；3MSE（Modified MiniMental State Exam），改良迷你精神状态测试；DSC（Digit Symbol Coding），数字符号编码；HVLT-D（Hopkins Verbal Learning Test-Revised），霍普金斯语言学习测验修订版；SD（Standard deviation），标准偏差；CI（Confidence interval），可信区间；HE（Health edu‐cation），健康教育；PA（Physical activity），体育锻炼。

干预组之间的全部认知功能指标均无总体差异（表2，所有参数均P>0.50）。但是，如图1所示，针对每种认知功能指标，参加体育锻炼和接受健康教育的参与者之间的平均差异对于患有糖尿病的参与者为正，对于未患糖尿病的参与者则为负，相互作用测试的3MSE（P=0.02）和HVLT-D（P=0.005）则存在统计学意义。而体育锻炼与健康教育这两类干预措施之间平均差异的95%可信区间对糖尿病患者而言不为零：对于3MSE，平均干预效果标准偏差为0.114 [0.007,0.222]，HVLT-D 的标准偏差为0.208[0.030，0.387]。糖尿病参与者其干预效果的95%可信区间包括其他两项认知功能测试时为零，而无糖尿病参与者的全部四项测试均为零。如表1 中所示，其中所有因素的其他协变量调整（如体重指数、既往心血管疾病史、高血压和CHAMPS得分）略微减弱了认知功能测试的相互作用。对于3MSE，相互作用不再达到统计学的显著差异性（P=0.07）；对于HVLT-D，其差异仍然非常显著（P=0.007）。此外，协变量调整对于其他指标的交互作用没有重大影响。

表1 不同干预方式对久坐不动糖尿病老年患者及非糖尿病老年人的风险因素、基线认知及身体功能评分的影响

表2 患有和未患糖尿病的参与者在2年时的体能及其标准化认知功能测评

在2 年研究结束时，对于糖尿病患者和未患糖尿病参与者平均干预效果之间差异的标准偏差大约在0.1 到0.3 之间（图1）。当基线认知功能针对参与者的年龄进行回归分析时，估计斜率的范围从执行功能的-0.025 SD/y 到DSC 测试分数的-0.043 SD/y。因此，在这些回归斜率分析中，预计的干预效果超过了认知能力下降的幅度，而认知能力下降的幅度与年龄差异有关。

图1 糖尿病患者与未患糖尿病参与者平均干预效果差异

平均[95%可信区间]干预效果（体育锻炼-健康教育）针对体能（短期体能训练组合以及400 m步态）的标准偏差和认知功能（整体合成、数字符号编码、延迟记忆和执行力）评分，并通过年龄、教育程度、性别和基线得分进行协变量调整。

2.3 患有和不患有糖尿病参与者的依从性及其糖尿病患者控制情况的相关指标 我们进一步探讨了有效干预措施的几种潜在关联因素（表3）。患有与未患糖尿病的参与者参加体育锻炼和健康教育干预课程的情况相似（交互作用P=0.70）。在患与未患糖尿病的体育锻炼干预参与者中，CHAMPS的体育锻炼活动在第12 和24 个月的增加程度相似。两个干预组的平均体重指数和血压随时间的变化均很小，同时并未随糖尿病状态发生变化。糖尿病患者干预组之间的住院率相似，与未患糖尿病的健康教育参与者相比，参加体育锻炼的参与者略高一些，但无统计学意义（P=0.15）。年住院率与3MSE和HVLT-D评分呈负相关（均P<0.001）；将其作为协变量包括在内并没有改变糖尿病与干预措施之间的相互作用关系（3MSEP=0 .03；HVLTDP=0.007）。在干预分配和住院率之间增加相互作用也不会影响统计分析结果。

表3 患有和不患有糖尿病参与者的依从性及其糖尿病控制情况的相关指标

3 讨论

LIFE 体育锻炼干预可显著改善机体运动能力，同时也可降低主要不良事件的发生率[9]。在既往LIFE试点试验中，体育锻炼在1年内可改善步态速度和SPPB 表现[11]，但并未对认知功能带来总体益处。本研究分析则增加了以下内容：首先，对有和无糖尿病的参与者进行体育锻炼干预，观察其对400 m 步态速度的影响没有差异；其次，虽然对认知功能的干预没有整体益处，但在糖尿病患者中体育锻炼可以改善整体认知功能和延缓记忆；最后，对高血压和心血管疾病史的协变量调整不会影响结果。我们分析认为，不能将糖尿病患者的这种不同获益归因于依从性指标（出席干预会议、参加体育锻炼活动）、体重指数变化、住院或使用胰岛素治疗的差异。

3.1 身体机能 糖尿病及其主要的肥胖危险因素都与运动能力受损和运动障碍密切相关[12-13]。许多有关糖尿病患者的临床试验评估运动训练对糖代谢控制和疾病风险因素的影响，但是我们并未发现仅基于2 型糖尿病患者的运动状态影响个体疗效的报道[14]。目前未见关于评估运动对2型糖尿病老年患者运动障碍风险影响的研究报道。许多研究测试了运动对糖尿病患者自我报告的身体机能变化的影响，并提示出与运动功能相关的显著改善[15]，其大多数参与者的运动持续时间相对较短，并且主要集中于中年参与者。《糖尿病健康行动》（AHEAD 研究）试验研究生活方式干预措施，旨在减少45～76岁中2型糖尿病患者的热量摄入并增加其体育锻炼活动，其干预效果与4 年内自我报告的维持较好身体机能状态相关[16]。诸多研究分析表明，运动和减肥都有益于参与者的身体机能状态，干预措施有益于改善年轻人和老年人的步态速度[16]。在LIFE试点试验研究中，肥胖降低体育锻炼对步态速度和SPPB 评分的改善效果[17]。参与LIFE试验的2 型糖尿病患者比非糖尿病参与者表现得更为严重，但在运动功能方面与未患糖尿病参与者相似。LIFE 的主要研究结果包括对其主要结局、主要不良运动事件发生率，以及按糖尿病、胰岛素抵抗与正常人群参与者之间干预效果的可比性进行评估，其提示具有可比性（交互作用P=0.41）。

3.2 认知功能 尚无一致性证据表明有氧运动有益于无认知障碍老年人的认知功能[18]。不同研究提示体育锻炼干预对糖尿病患者认知改善的证据有限，而且结论存在明显差异。Baker 等报道一项为期6 个月的有氧运动试验对28 位新诊断糖尿病（21%）或糖尿病前期的成年患者（57-83 岁）的影响[19]。与拉伸运动干预相比，体育锻炼干预与执行功能改善相关，但与记忆力无关。Look AHEAD 试验对象为978 例2 型糖尿病患者（45～76 岁），其生活方式干预8～9年对认知无显著改善[20]。有队列研究证实，糖尿病患者的体育锻炼与更好的认知功能改善之间的弱相关性[21]。虽然我们发现，体育锻炼可能有益于老年久坐且身体较虚弱糖尿病患者人群的认知功能，这一点与贝克等人的研究结果一致。但是，我们还发现体育锻炼对记忆有益的证据，而对执行功能有益的证据则较少。各项研究之间存在队列、研究时间范围、针对性的体育锻炼运动类型以及认知评估措施之间的差异或许能够解释其不同的研究结论。

LIFE 体育锻炼干预对糖尿病患者认知功能的潜在有益性，与针对未患糖尿病参与者无益之间形成了鲜明的对比。与无糖尿病参与者相比，糖尿病患者的认知功能缺陷可能与炎症和血管功能障碍的关系更为紧密，这就明显增加了LIFE 对糖尿病患者的干预效果。许多患有糖尿病的参与者同时伴有高血压、心脏病和肥胖症等其他系统疾病，而体育锻炼为这些个体提供的认知功能方面的益处可能反映其改善了一系列新陈代谢和血管因子的水平。体育锻炼干预可能会通过更好地控制疾病而有益于认知功能改善[22]，但对身体功能方面的改善则不是通过影响非糖尿病参与者的个体认知功能途径，而是通过如增加力量等因素实现的。此外，另一种可能的机制是通过调节机体能量代谢。葡萄糖是大脑的主要能量来源，但是在糖尿病患者中基于葡萄糖的新陈代谢不太可靠，大脑可能会适应更高的效率以利用替代能量[23]。在血脑屏障功能较弱的老年人中，体育锻炼可能与大脑竞争葡萄糖方面的能量供给，从而导致大脑中的葡萄糖水平降低，进一步可能抵消其他途径（包括如炎症和血管功能障碍方面）的不良影响而改善身体机能状态[24]。如糖尿病患者能够适应更为有效地利用基于葡萄糖的能量替代方法，那么其可能更不容易出现类似现象，并且更有可能从其他途径中受益。这就可以解释在体育锻炼干预组中所观察到的认知功能轻微或无意义下降。

3.3 局限性 本研究旨在探讨临床试验中针对糖尿病患者的运动功能改善，而不是预先设定进行比较研究，从而增加了本研究探索发现性结论的可能。作为参加随机临床试验的志愿者，LIFE 参与者可能无法代表一般人群。虽然生活方式干预的其他试验已经报道了2 年内对认知功能的有益作用，但这可能是在较短时间内产生的认知获益。本研究报道的对步态速度的平均影响（0.019 m/s）为中等改善，但其落在LIFE-P 试验中所报告的最小显著范围内（0.018-0.027 m/s）。

3.4 结论 根据LIFE 试验的探索性研究分析，体育锻炼干预可能有益于老年身体虚弱和无运动能力糖尿病患者的个体步态速度和认知功能；但仅对未患糖尿病参与者的步态速度有益，而对未患糖尿病参与者的认知功能无益。