结直肠癌患者体质量指数及临床特征与远期预后的相关性

刘为军 陈昌贤 张丽菊 姜晓明 赵泉 张振勇

云南省第一人民医院肛肠科，昆明理工大学附属医院（昆明650032）

结直肠癌是临床最常见消化道恶性肿瘤之一，在世界范围内其发病率位居恶性肿瘤第三位，具有高病死率［1］。随着近年来人们生活方式以及饮食结构的改变，超重及肥胖的发生率呈逐年升高趋势，超重与肥胖的发生可引发多种机体并发症，如高血压、糖尿病及冠心病等［2］。世界卫生组织专家提出，肥胖已成为全球流行病，严重威胁人类健康，已成为引起死亡的第五大风险［3］。近年来多项研究［4-5］表明，肥胖与肿瘤的发生关系密切，如食管癌、胰腺癌、乳腺癌及甲状腺癌等。为了进一步探究体质量指数及临床特征与结直癌远期预后的相关性，本研究选取110 例我院在2013年4月至2015年10月期间收治的结直癌患者作为研究对象，现将研究结果如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料严格按照纳入标准与排除标准筛选2013年4月至2015年10月于本院行结直肠癌手术的患者作为研究对象，最终纳入110 例患者，其中男69 例，女41 例。依据患者入院当天测量的BMI值，患者的BMI值范围为18.5 ～27.1 kg/m2，将患者分为正常体质量组（18.5 kg/m2≤BMI ＜23.0 kg/m2，对照组，n=62）以及超重肥胖组（BMI ≥23.0 kg/m2，观察组，n=48），其中对照组患者年龄为41 ～72岁，平均（57.41±3.39）岁，男39 例，女23 例；超重肥胖组患者年龄为40 ～72岁，平均（58.62±3.77）岁，男30例，女18例。两组对象平均年龄及性别比例等资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）所有对象经术后病理诊断均确诊为结肠癌或直肠癌，属于初治患者，术后按2012 结直肠癌NCCN 指南规范治疗；（2）均行结直肠癌手术根治治疗；（3）所有对象入院后的临床资料信息如体重、身高等数据完整；（4）患者及家属对研究内容均知情，自愿加入研究并签署知情同意书。排除标准：（1）合并有其他恶性肿瘤者；（2）伴有急性炎性疾病，梗阻、出血以及穿孔者；（3）具有肿瘤家族史；（4）无法一期性根治性手术患者；（5）不愿加入研究或不签署知情同意书，以及临床资料不全者。BMI 采用亚洲人分类标准：BMI ≤18.5 kg/m2为低体质量；18.5 kg/m2≤BMI ＜23.0 kg/m2为正常体质量；23.0 kg/m2≤BMI ＜27.5 kg/m2为超重和肥胖BMI ≥27.5 kg/m2［6］。

1.3 研究方法一般资料记录，包括患者的年龄、男性比例、肿瘤大小、位置、肿瘤分化程度、淋巴结转移、TNM 分期及术后五年生存情况等。所有对象均于入院后当日清晨抽取空腹肘静脉血，经静止离心后分离血清，置于-70 ℃冰箱保存待用。检测指标包括脂肪因子（脂联素及瘦素）和细胞因子［肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及血管内皮生长因子（VEGF）］，所有指标检测均采用酶联免疫吸附法，所有检测均于我院检验科进行，其中内脂素及瘦素检测试剂盒购自美国RD 公司，TNF-α与VEGF检测试剂盒购自陕西先锋科技公司。所有操作均严格按照检测试剂盒进行。

1.4 统计学方法本研究数据处理软件版本为SPSS 17.0，研究中男性比例、肿瘤大小、位置、浸润深度、淋巴结转移等肿瘤病理特征的计数资料以例（%）表示，统计方法为χ2检验，脂肪因子以及细胞因子等指标经正态性验证均符合正态分布，以均数±标准差表示，组间样本均数比较采用独立样本t检验；体质量指数与血清脂肪因子及细胞因子的相关性采用Pearson 相关分析，五年生存率的危险因素采用单因素分析，将有关因素进行Logistic 回归分析，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组脂联素与瘦素水平比较两组患者的脂联素与瘦素水平检测结果见表1。超重肥胖组患者脂联素水平（10.07 ± 3.62）mg/L 较对照组水平（19.95 ± 6.25）mg/L 显著降低，而瘦素水平（3.21 ±0.75）ng/mL 则显著高于对照组（1.98±0.26）ng/mL，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。与对照组患者TNF-α及VEGF 水平［（13.15 ± 1.33）pg/mL，（170.39± 30.41）pg/mL］相比，超重肥胖组患者TNF-α及VEGF 水平均显著升高，水平分别为（19.22±1.78）pg/mL 和（209.51 ± 25.54）pg/mL，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组脂联素与瘦素水平比较Tab.1 Comparison of adiponection and leptin levels between the two groups ±s

表1 两组脂联素与瘦素水平比较Tab.1 Comparison of adiponection and leptin levels between the two groups ±s

组别超重肥胖组对照组t 值P 值例数48 62脂联素（mg/L）10.07±3.62 19.95±6.25 9.725＜0.01瘦素（ng/mL）3.21±0.75 1.98±0.26 12.027＜0.01 TNF-α（pg/mL）19.22±1.78 13.15±1.33 20.474＜0.01 VEGF（pg/mL）209.51±25.54 170.39±30.41 7.166＜0.01

2.2 结直肠癌患者不同BMI 组基线特征比较两组患者临床病理特征信息见表2。对照组与超重肥胖组患者男性比例、年龄、肿瘤大小、位置以及TNM 分期等数值较为接近，比较差异无统计学意义（P＞0.05）。超重肥胖组中高分化及中分化以及有转移的患者数量多于对照组，但组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 结直肠癌患者不同BMI 组基线特征比较Tab.2 Comparison of baseline characteristic of patients with colorectal cencer indifferent BMI groups 例（%）

2.3 相关性分析Pearson 相关分析结果表明，体质量指数与脂联素呈负相关（P＜0.05），与瘦素、TNF-α及VEGF 呈正相关（P＜0.05），见表3。

表3 体质量指数与血清脂肪因子与细胞因子相关性分析Tab.3 Analysis of the correlation between BMI index and serum adipokinea and cytokines

2.4 术后五年生存曲线分析对照组62例患者中有8 例患者死亡，超重肥胖组48 例患者中有14 例患者死亡，删失比分别为87.1%和17.8%，两组患者的生存曲线见图1，两组患者的生存时间分布差异具有统计学意义（χ2=4.976，P=0.026）。

图1 不同BMI 组患者总生存率比较Fig.1 Comparison of overall survival rate of patients with different BMI groups

2.5 术后五年生存率的危险因素分析110例结直肠癌患者随访期间死亡22 例，病死率20.00%，术后复发5 例，所占百分比为4.55%。将患者的性别、年龄、BMI、肿瘤大小、肿瘤位置、肿瘤分化程度、淋巴结转移以及TNM 分期等资料进行单因素分析，结果表明，性别、年龄、肿瘤大小以及肿瘤位置对五年生存率的影响不大（P＞0.05）。实验组患者病死率要高于对照组患者，组间差异比较差异具有统计学意义（P＜0.05）；此外，BMI、肿瘤分化程度、术前淋巴结转移以及TNM 分期组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.6 回归分析将表4 中有差异的指标如BMI、肿瘤分化程度、术前淋巴结转移以及TNM 分期组等因素作为自变量，进行二元Logistic 多回归分析，结果表明肿瘤分化程度、淋巴结转移以及TNM 分期是五年生存率的危险因素（P＜0.05），见表5。

表4 术后五年生存情况单因素分析Tab.4 Single factor analysis of five-year postoperative survival

表5 回归分析Tab.5 Regression analysis

3 讨论

在世界范围内，结直肠癌的发病率位于癌症发病率前三位，在发达国家其病死率约为33%［7］。在我国随着人口老龄化的加剧以及人们生活方式的改变，结直肠癌的发病率呈逐年上升趋势，严重威胁人类健康［8］。肥胖在医学史上被认为是一种脂肪过剩的慢性疾病，其发生对机体的呼吸系统、内分泌系统及消化系统等多系统多脏器造成不同程度的损伤［9-10］。近年来众多研究发现，肥胖人群较正常体重人群的乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肾癌以及食管癌等的发病率及病死率明显增加［11-13］。

结直肠癌的发病机制可能与机体菌群失调、慢性炎症、脂肪因子、胰岛素抵抗相关通路以及VEGF 等有关［14-15］。相关Meta 分析中指出BMI 每增加2 kg/m2，结直肠癌的患病风险就会增加7%左右，并指出肥胖或肥胖程度与结直肠癌的发病风险呈一定的正相关性［16-17］。本研究选取的血清学指标为脂肪因子中的脂联素与瘦素、炎性因子中的TNF-α及VEGF，对比了对照组与超重肥胖组患者的指标水平，与对照组患者相比，超重肥胖组患者的瘦素、TNF-α及VEGF均显著升高，而脂联素水平显著降低。本研究结果与先前报道的肥胖患者多伴有脂联素水平降低、瘦素升高这一内容相符［18］。此外，相关性分析结果还发现，瘦素、TNF-α及VEGF 与BMI 呈显著正相关性，脂联素与BMI呈显著负相关。相关研究指出，血清脂肪因子与癌症的关系密切，如瘦素可促进癌症细胞的转移与迁移，脂联素可诱导肿瘤细胞凋亡［19-20］。

既往研究［21］曾指出，BMI 与肿瘤细胞的发生存在性别差异，且与肿瘤位置有一定的相关性，男性青年早中期体重增加可明显提高结直肠癌发生风险，而与女性关系较弱。BASSETT 等［22］研究报道，BMI ≥30 kg/m2组人群发生结肠癌风险较BMI ≤22.0 kg/m2显著升高，男性及女性患者分别增加1.6 和1.3 倍。为进一步探究BMI 与肿瘤患者性别、年龄、BMI、肿瘤大小、肿瘤位置、肿瘤分化程度、淋巴结转移以及TNM 分期等临床病理特征间的关系，本研究对两组患者的基本资料进行了对比，结果发现，BMI与上述因素的关系不显著。

其原因可能与本研究的样本数目较少，缺少BMI ≥28 kg/m2肥胖患者分组，中西方肥胖人群的差异以及未动态监测患者术后BMI 变化有关。生存曲线结果表明，不同BMI 组患者测总生存时间分布差异具有统计学意义，揭示BMI 对患者术后远期预后有一定的影响，其原因可能为肥胖引起的机体内激素水平以及相关因子（如研究中的机体炎性应激因子与血管内皮功能相关因子）水平变化，或这些因素的相互作用，然而具体机制尚不清楚，有待进一步探究。

肥胖不仅对肿瘤的发生发展有一定的影响，其作用还体现在影响术后患者的远期预后［23］。本研究对比两组生存曲线结果表明，不同BMI 组患者测总生存时间分布差异具有统计学意义，对术后五年生存情况进行了单因素分析，结果表明，BMI、肿瘤分化程度、术前淋巴结转移以及TNM 分期与五年生存情况关系密切。为进一步验证这些是否为其危险因素，进行了回归分析，结果发现肿瘤分化程度、淋巴结转移以及TNM 分期是五年生存情况的危险因素，而BMI 不是五年生存情况的影响因素。本研究结果与先前报道内容稍有不同，其原因可能与本研究的样本数目小或国外人口差异有关。

综上所述，体重肥胖者较体重正常患者的血清脂肪因子、炎性因子以及VEGF 存在显著异常，指标水平与BMI 存在显著的相关性，这些指标异常表达可能与肥胖参与结直肠癌发生发展的机制有关。结直肠癌患者的肿瘤分化程度、淋巴结转移以及TNM 分期是五年生存情况的危险因素，BMI 对结直肠肿瘤患者预后有一定影响，其机制有待进一步研究。