脂联素及其受体在心血管疾病中的作用和机制的研究进展

朱凯驿 闫超 于晓雪 王确 肖传实

030001山西医科大学，山西医科大学第一临床医学院(朱凯驿、闫超)、心内科(肖传实)；100730北京大学第五临床医学院 卫生部重点实验室北京医院老年医学研究所 国家老年学中心(于晓雪、王确)

脂联素是由脂肪细胞分泌的小分子蛋白质产物，具有增强胰岛素敏感性、抗高血糖、抗动脉粥样硬化、抗炎及抗纤维化等多种作用。脂联素在心脏损伤时促进心肌存活、改善心脏能量代谢、减轻缺血再灌注损伤和抑制心肌重塑等作用，与心血管和代谢紊乱呈负相关。

1 脂联素及其受体的结构和信号传导

1.1 脂联素来源及结构

脂联素，也称为30kDa的脂肪细胞补体相关蛋白、AdipoQ、apM1或rGBP28，是由白色脂肪组织和棕色脂肪组织产生和分泌的脂肪因子[1]。脂联素先后被Scherer、Arita等发现和命名，并建立可测定人的血浆中脂联素浓度的方法[1]。健康人血浆脂联素含量为2～20 mg/L，约占人类总血浆蛋白量的0.01%。脂联素在血浆中以不同的形式存在，如低分子量形式(三聚体，～90 kDa)、中等分子量形式(六聚体，～180 kDa)和高分子形式(含有12～18个单体的多聚体，360～540 kDa)等，其中多聚体复合物在脂联素的多种生物学作用中其主要作用[1]。全长型脂联素包括四个区域：分泌信号序列、可变区、N-末端胶原结构域及C-末端胶原结构域；脂联素可以直接以C端球状结构域形式存在，谓之球状脂联素，是脂联素实现生物学效应的主要区域[2]。

1.2 脂联素受体及结构

脂联素主要是通过结合其特异性受体发挥其生物学作用。脂联素的受体主要包括脂联素受体1型(adiponectin receptor 1，AdipoR1)、脂联素受体2型(adiponectin receptor 2，AdipoR2)和T-钙粘蛋白，每个受体分别由它们编码基因命名。其中AdipoR1和AdipoR2在结构上彼此相关，在蛋白质水平上具有67%的同源性；AdipoR1主要在肌肉组织(包括心脏)和内皮细胞中表达最丰富， AdipoR1对球状脂联素有高度亲和性，而对全长型脂联素亲和性较低；AdipoR2主要表达于肝脏，对球状脂联素和全长型脂联素均为中度亲和性；T-钙粘蛋白是一种新发现的脂联素受体，主要表达于心脏、血管平滑肌细胞和内皮细胞等部位[2]。

1.3 脂联素相关信号转导

缺乏AdipoR1或AdipoR2基因的老鼠在显示脂联素作用方面存在缺陷。AdipoR1和AdipoR2含有锌结合催化位点，脂联素与AdipoR1和AdipoR2的锌结合基序结合激活包括骨骼肌、肝脏、心脏和胰腺等组织在内的许多靶组织的一系列下游信号[1，3]。如球状和全长脂联素通过激活AdipoR1和AdipoR2，增加单磷酸腺苷活化蛋白激酶和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)磷酸化，并增加过氧化物酶体增殖物激活受体α配体活性，发挥调节糖异生、抗炎、脂肪酸氧化和心血管保护等多种生物学作用[1，2]。

T-钙粘蛋白主要在心血管系统中表达，重要作用是它结合高分子量脂联素，介导脂联素的心脏保护作用，是介导脂联素对器官保护作用的必需受体。但由于其没有细胞内信号传导所需的细胞内或跨膜结构域，因此其分子机制尚未阐明[4]。近期，Obatad等[4]研究表明脂联素可通过与T-钙粘蛋白结合进入内涵体途径，并通过T-钙黏附素介导的外泌体调节发挥器官保护作用。

2 脂联素对心血管疾病的影响

2.1 脂联素与动脉粥样硬化

脂联素在调节动脉粥样硬化过程中起保护作用。Okamoto和Mori等[5-6]先后证明在野生型小鼠正常主动脉的内皮表面可检测到脂联素；而在小鼠内皮屏障受损时，脂联素在血管壁中积聚，证明脂联素参与动脉粥样硬化。而在容易发生动脉粥样硬化的载脂蛋白E(apolipoprotein，ApoE)敲除小鼠中，腺病毒介导的脂联素过表达可降低动脉粥样硬化斑块；与ApoE-单敲除小鼠相比，ApoE/脂联素双敲除小鼠有更严重的动脉粥样硬化病变，故脂联素可减轻动脉粥样硬化的发生[1，2]。

一氧化氮(NO)、活性氧(reactive oxygen species， ROS)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF)和氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein， OxLDL)等在血管内皮功能障碍、泡沫细胞形成和斑块发展中起重要作用[1]。研究表明，脂联素可通过PI3K依赖性途径增加NO的产生，防止NO降低所导致的动脉粥样硬化的发生[7]；脂联素抑制单核细胞向TNF-α诱导的内皮细胞粘附[4]；脂联素通过维持细胞内ROS、过氧亚硝酸盐和谷胱甘肽水平，保护OxLDL诱导的内皮功能障碍；脂联素可直接结合血小板衍生生长因子，抑制人主动脉平滑肌细胞的增殖和迁移[1]；Tian等[8]发现，用脂联素基因过表达的人THP-1巨噬细胞，减少人单核细胞趋化蛋白-1和TNF-α的产生，最终减少脂质积累。故脂联素通过抗炎作用、刺激NO产生、抑制ROS等多种途径，起到抗动脉粥样硬化的作用。

2.2 脂联素与高血压

体内血清脂联素水平与高血压密切相关。在儿童期，脂联素的血清水平与高血压呈负相关；而低血清脂联素水平与男性和绝经后妇女新发高血压的风险增加有关。另外，脂联素水平与妊娠高血压综合征有关。故脂联素在调节血压方面起重要作用。

脂联素主要在血管周围脂肪细胞中表达，而其受体AdipoR1和AdipoR2在血管中普遍表达。血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)诱发的高血压可导致血管周围脂肪细胞和血管细胞中脂联素和AdipoR1和AdipoR2显著降低[9]，Ang Ⅱ受体阻滞剂在治疗高血压3～6个月内，患者体内脂联素水平增加，血清脂联素浓度与肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性相关；脂联素可能通过抑制其受体介导的p38信号通路，减轻高血压血管损伤。另外，脂联素可通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶和环氧化酶-2通路，减少内皮细胞凋亡，促进NO生成，抑制血管收缩来调节血压。

2.3 脂联素与心肌肥厚

心肌肥厚是引起心血管病发生率和死亡率显著增高的独立危险因素之一[10]。流行病学调查发现，血清脂联素水平与左室肥厚成负相关[11]。在高脂肪饮食喂养的成年C57BL/6野生型和脂联素敲除小鼠中发现，脂联素敲除小鼠加重高脂饮食导致的心肌肥厚[12]；与野生型小鼠相比，脂联素敲除小鼠心肌梗死后心脏重塑严重，而在野生型小鼠中应用腺病毒介导的脂联素后，心肌细胞肥大和心肌纤维化均减少[13]。故脂联素对心肌肥厚有保护作用，可能主要通过抑制细胞外信号相关激酶，激活心肌中单磷酸腺苷活化蛋白激酶信号传导，抑制心肌细胞肥大或激活巨噬细胞自噬，减轻细胞炎症相关[14]。

2.4 脂联素与心肌梗死和缺血/再灌注

低脂联素浓度与心肌梗死和心肌缺血/再灌注密切相关。人体中总的血浆脂联素浓度与心肌梗死风险呈负相关[2]；对18 225名男性受试者6年随访，发现高血浆脂联素浓度与降低男性受试者的心肌梗死风险有关；脂联素基因Rs2241766T>G多态性与较低的血浆脂联素水平和我国汉族人群中早发心肌梗死风险增加有关。2017年，Ritsinger等[15]发现，患有急性心肌梗死、但无糖尿病史的患者中，出院时高水平的脂联素可预测性心肌梗死后总死亡率；2018年，Ambroziak等[16]发现，与健康受试者和年龄大于50岁的心肌梗死患者相比，年龄小于50岁患者血浆中总的脂联素水平明显降低，故脂联素基因变异和降低的脂联素血浆水平与年轻时心肌梗死的风险相关。

在脂联素敲除动物发现心肌缺血性损伤加重，脂联素是一种保护心脏免受缺血/再灌注损伤的内在蛋白质[2]。许多动物实验证明外源性重组脂联素保护心脏免受缺血/再灌注损伤。大鼠心肌缺血预处理模型及心肌梗死模型，缺血预处理减少梗死面积，上调脂联素在mRNA和蛋白水平的心肌表达，增加血浆脂联素浓度。Guo等[17]通过建立体内心肌缺血/再灌注模型和体外新生大鼠心肌细胞缺氧/复氧模型，证明球形脂联素可通过PI3K/Akt信号通路上调内质网Ca2+-ATPase活性，抑制内质网应激，减轻心肌缺血/再灌注损伤。脂联素还通过抑制诱导型NO合酶，抑制ROS和氧化/硝化应激来保护心脏免受缺血/再灌注损伤[2]。尽管传统上外源性脂联素被视为具有心脏保护作用的脂肪细胞特异性内分泌分子，但大鼠和人心肌细胞可局部产生脂联素参与心脏代谢和功能的调节。

3 脂联素及其受体的临床应用

脂联素与动脉粥样硬化、高血压、心肌肥厚、心肌梗死及缺血/再灌注损伤等密切相关，多项动物研究证实重组外源性脂联素在预防或治疗心血管类疾病的效果。然而，外源性重组脂联素的临床应用受到多种原因的限制，如脂联素的复杂的四元结构、高血清浓度、快速周转、高生产成本等[2]。近期发现，脂联素受体激动剂AdipoRon可结合并激活AdipoR1和AdipoR2，改善胰岛素抵抗和2型糖尿病，延长DB/db小鼠的寿命。通过在野生型、脂联素敲除和心肌细胞特异性单磷酸腺苷活化蛋白激酶阴性小鼠中建立缺血/再灌注损伤模型，缺血前口服AdipoRon治疗，可通过抗心肌细胞凋亡、降低缺血后氧化应激等作用，有效地减轻缺血后心脏损伤，增加自噬体清除率，减少糖尿病患者心肌梗死面积，故AdipoRon是一种新型的糖尿病心肌缺血/再灌注损伤的治疗方法。

4 展望

脂联素不仅可评估动脉粥样硬化等心血管疾病患者的风险及预后，而且可有效预防或治疗心血管疾病。但是，脂联素对心血管疾病的影响和有关机制尚未明确，外源性重组脂联素的实际临床应用受到多种因素的限制，模拟脂联素的药物仍开发中，口服活性脂联素受体激动剂AdipoRon有希望成为治疗糖尿病心肌缺血/再灌注损伤的有效方法。

利益冲突：无