动脉粥样硬化易损斑块进展机制与临床干预

符亚红 田进伟

150001 哈尔滨医科大学附属第二医院心内科，心肌缺血教育部重点实验室

冠心病的发病率和死亡率居高不下，其快速进展严重威胁人类健康与生命，而动脉粥样硬化(atherosclerosis， AS)是冠心病的病理基础，早期AS没有明显临床症状，而晚期AS斑块容易出现跳跃式阶段性生长，即从轻度损伤迅速发展为重度损伤到极高危状态，导致急性心血管事件。全面了解AS易损斑块的特征、快速进展机制及相关调控因素，早期识别并干预AS的发生、发展，有利于合理评估AS相关风险因素，早期阻断AS向晚期进展，进行精准医疗。

1 易损斑块的概念和特征

急性心肌梗死是最危重的临床恶性事件之一，易损斑块破裂是其主要病理机制(60%～80%)。既往研究证实易损斑块具有薄纤维帽、大脂质核心(通常占斑块总面积的30%～40%)，还富含巨噬细胞等炎症细胞及少量的平滑肌细胞[1]。传统观点认为，轻-中度狭窄处易损斑块更危险。近期研究发现，部分斑块“静态”评估时虽未处于高危状态，但能快速进展、迅速达到极高危状态。因此，既往尸检研究构建的易损斑块特征在活体内是否适用，哪些易损斑块能破裂，且能导致临床事件？目前很多专家认为易损斑块概念应该包括“动态”快速进展的斑块[2]。那么，“动态”易损斑块特征是什么？快速进展机制是什么？如何有效干预？阐明这些科学问题有利于弄清AS导致心肌梗死的机理，精准诊治高危斑块，减少急性心肌梗死发生。

2 易损斑块形成的分子机制

大量病理生理学研究证明，AS斑块破裂及稳定与炎症反应、脂质代谢异常、氧化应激、斑块侵蚀、微小钙化、细胞自噬、血管新生、斑块应力和血流剪切力等密切相关，但其具体分子生物学机制尚不清楚。

2.1 微小RNA(microRNA，miRNA)

在过去十几年的研究中，miRNA在AS病理生理学过程中的调节作用引起越来越多的学者关注。作为一种非编码RNA，miRNA参与基因的表达调控。大量实验证实，miRNA的功能失调与冠心病的发生密切相关。近期研究表明，miRNA参与调控AS的进展与斑块的稳定性。一些斑块内高表达的miRNAs，如miR-10a、-126、-145、-146a/b、-185、-210和-326，特别是miR-21、-34a、-146a、-146b-5p和-210，均在AS斑块组中表达显著升高，而其靶基因和靶蛋白表达受到抑制[3]。Jin等[4]通过建立Apoe-/-miR-21-/-小鼠模型，证实miR-21在斑块进展中的作用，进一步实验发现miR-21可作为重要的调控分子调节AS的进展，过表达miR-21则具有稳定易损斑块的作用。Bazan等[5]发现AS斑块的破裂伴随着miR-221/222的急剧下降，提示这些miRNAs与斑块稳定性的关系。管腔内斑块的变化伴随着细胞成分和心肌组织中miRNAs的释放，预示着miRNA有望成为新一代的生物标志物。

2.2 长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)

LncRNA是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA，能够作为miRNA海绵参与包括细胞凋亡、细胞侵袭、细胞迁移等多种细胞生物学过程及病理过程。Ye等[6]发现，lncRNA GSA5在AS模型鼠中表达升高，体外实验进一步证实lncRNA GSA5在氧化低密度脂蛋白刺激后的巨噬细胞中表达明显增高。机制研究发现lncRNA GSA5可作为miR-221海绵诱发炎症反应和基质金属蛋白酶的表达，加重AS斑块的不稳定，诱发急性心血管事件。Halimulati等[7]发现，lncRNA TCONS-00024652对血管内皮细胞起重要作用，过表达lncRNA TCONS-00024652能够通过lncRNA TCONS-00024652/miR-21通路促进斑块内新生血管生成和AS进程，提示lncRNA能够成为稳定斑块减慢AS发展进程的治疗靶点。

2.3 环状RNA(circular RNA，circRNA)

CircRNA是一类内源性、环状闭合、结构稳定的非编码RNA，早在1976年被发现，但当时并未得到学者们的关注。随着新一代测序技术的发展，circRNA在人类疾病中的神秘面纱逐渐被揭开。Holdt等[8]发现circANRIL能调控核糖体RNA的成熟过程，参与调节人类AS，这提示circRNA能够改变RNA功能，成为治疗疾病的靶点。Li等[9]发现hsa_circ_0003575能调节氧化低密度脂蛋白刺激后的内皮细胞功能和血管新生。虽然目前对circRNA的研究仍处于探索阶段，但随着人们对circRNA的深入研究，circRNA有可能是治疗AS的新靶点。

3 他汀时代下的易损斑块

他汀类药物具有稳定斑块的作用。Li等[10]发现他汀药物能降低斑块应力和血流剪切力，降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，减少斑块内脂质沉积和促炎因子的释放，稳定易损斑块。Peng等[11]通过体内、外研究发现，阿托伐他汀能够调节细胞自噬，发挥抗炎、抗AS的作用，增加易损斑块的稳定性。然而，随着人们生活方式的改变、疾病危险因素的变化和他汀类药物的广泛使用，AS的疾病类型和临床表现也在不断转变。ST段抬高型心肌梗死发病率降低与非ST段抬高型心肌梗死发病率升高，使用他汀药物治疗方案后心血管事件复发率的增加[12]，这些变化引起人们对易损斑块非炎症机制的进一步探究。

4 新生血管与易损斑块

新生血管是AS快速进展的重要原因。斑块内新血管生成和内皮细胞通透性改变加剧了斑块内炎症细胞沉积与坏死核扩张，是AS和心血管事件重要原因之一[13]。血管壁的巨噬细胞能够诱导不良炎症反应应答、参与斑块的形成；大量炎症细胞、尤其是巨噬细胞的聚集以及多种细胞因子释放能够刺激高渗透性的滋养血管的生成，又能加剧炎症细胞聚集；聚积大量炎症细胞和炎症因子的内部微环境可破坏斑块的稳定性，引起斑块内出血和急性心血管事件。另外，新生血管脆弱性也是斑块内血肿和斑块迅速进展的原因[14-15]。相较于斑块内新生血管的数量，新生血管的结构与功能对斑块的进展与血栓形成更为重要，保持血管壁结构完整性能减少AS斑块内血肿[16]。此外，斑块内炎症因子和细胞因子的积累及基质改变不仅能直接影响斑块进展，还能导致纤维帽变薄和斑块破裂。

5 易损斑块诊断与治疗

如何根据易损斑块的特征进行早期诊断及有效干预，减少心血管事件的发生，成为当前亟待解决的问题。活体内成像技术(包括CT、CMR、血管内超声、光学相干断层扫描等)或许能成为预测斑块快速进展的有效方式[2，17]。Tian等[18]系统构建活体内易损斑块稳定性与血管狭窄程度的关系，证实易损斑块绝对数量随着血管狭窄程度增大而减少，但其发生率却随着冠状动脉狭窄程度增加而增加。严重狭窄部位易损斑块具有更大的危险度，改变了对易损斑块的传统认识，利于优化易损斑块活体内风险评估与干预策略。通过血管内超声及光学相干断层扫描可明确薄的纤维帽厚度是易损斑块活体内破裂的关键因素，而大的斑块负荷及严重的管腔狭窄程度是临床事件发生的必要条件[19]。该成果回答了活体内哪些斑块破裂能引起急性冠状动脉事件这一科学问题，利于精准诊治冠心病。新生血管是AS和斑块进展的重要因素。非罪犯病变向罪犯病变迅速进展，血管不能充分发生代偿重构，此时的位于坏死核心边缘的新生血管通常是斑块内出血和斑块快速进展的推动者[14]。基于新生血管在易损斑块发生发展的重要性，提示在现有抗炎降脂的治疗策略下进行“新生血管正常化”治疗，可能是AS治疗的另一突破。

6 展望

AS是由多种因素诱发的慢性炎症性疾病，易损斑块是急性心血管事件的首要病理机制，多种分子及病理过程的相互作用使得易损斑块的稳定与破裂受到多重调控。正确识别易损斑块，深入探究其发生机制，对急性冠状动脉综合征的临床诊断和干预有着重要的指导意义。“新生血管正常化”在AS中的药理学研究相对匮乏，基于新生血管对斑块稳定性的影响，在当前降脂治疗的基础上进行抗新生血管治疗或许将成为新的策略。

利益冲突：无