脂联素与肿瘤相关性的临床研究进展

杨文平，姜宗飞（综述），蔡曦光（审校）

（1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000;2.兰州大学第二临床医学院，兰州 730030;3.甘肃省人民医院呼吸内科，兰州 730000）

长久以来，人们认为脂肪组织只是一个储存能量的器官，但近年来的研究发现脂肪组织不仅是能量的储存库，还是一个内分泌器官［1］。其分泌的细胞因子有肿瘤坏死因子α、白细胞介素（interleukin，IL）6、瘦素、游离脂肪酸、Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂、抵抗素和脂联素等。其中脂联素是一种具有多种生物学效应的细胞因子，具有调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化的作用。脂联素水平的降低增加了多种肿瘤的发病风险。现就脂联素与肿瘤关系的新进展予以综述。

1 脂联素及其受体的概述

1.1 脂联素 1995年，Scherer等［2］首次在小鼠脂肪细胞中克隆出一种结构与补体因子C1q相似的基因，因其相对分子质量为30×103，所以将其命名为脂肪细胞补体相关蛋白Pr30（Acrp30）。1996年，Maeda等［3］在人脂肪细胞中发现类似物，即人的脂联素基因（apM1）。1999年，Arita等［4］将其正式命名为脂联素，脂联素基因为单拷贝基因，位于3号染色体q27区，全长约17 kb，由3个外显子及2个内含子组成。全长由244个氨基酸组成，包括4个结构域:N-端分泌信号肽、氨基端非螺旋功能区、胶原样结构域以及C-端球形结构域，基本结构形式是一个紧密连接的三聚体，血浆中有三聚体、六聚体和多聚体三种形式。活性形式主要以球形结构域和全长结构域来区分，球形结构域以较低的浓度存在，比全长结构域有更广泛的生物学活性。

1.2 脂联素受体 脂联素有两种受体:AdipoR1和AdipoR2，由 Yamauchi等［5］首次克隆出来。AdipoR1和AdipoR2结构高度相关，包括7个跨膜结构域。受体在结构和功能上与G蛋白耦联受体截然不同，说明AdipoR1/R2不通过与G蛋白耦联发挥作用，而是直接连接到下游过氧化酶体增殖物激活受体α、腺苷酸激活蛋白激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶等信号分子传递脂联素信息［6］。不同的脂联素与不同的受体结合，AdipoR1主要在骨骼肌细胞表达，AdipoR2主要在肝细胞中表达。

2 脂联素分泌调节的影响因素

血清中脂联素浓度范围在5～30 μg/L，无明显昼夜节律，也与年龄无关。

2.1 遗传因素 研究报道［7］，血浆脂联素水平的可加性遗传率为46%，外显子2的基因多态性和外显子3的错义突变都会影响脂联素水平。Lindsay等［8］在对脂联素基因进行分析后，也发现血浆脂联素水平存在可遗传性。

2.2 内分泌因素 胰岛素对脂联素基因的调控因时间和剂量不同而不同。体外培养的脂肪前体细胞在给予短期胰岛素刺激后发现，短期的胰岛素刺激增加脂联素的水平［9］。相反，长时间的胰岛素刺激后，会抑制脂联素的合成和分泌。

2.3 性别因素 Pajvani等［10］发现血浆脂联素水平存在性别差异，雄鼠脂联素水平低于雌鼠。陈巍等［11］收集了400名健康体检者的血清标本测定脂联素水平，发现血清脂联素浓度在各年龄段无统计学差异，女性脂联素浓度高于男性，女性绝经前脂联素浓度高于绝经后，说明血清脂联素浓度与性激素有关，但确切机制尚未明确。

2.4 反馈抑制因素 脂联素是脂肪细胞因子中唯一的负性因子。Bruun等［12］的报道指出内源性脂肪细胞因子可抑制脂联素的表达。IL-6和肿瘤坏死因子α直接抑制局部脂联素的产生，呈明显负相关。

3 脂联素与肿瘤的关系

研究发现，脂联素浓度与肿瘤的发生关系密切［13，14］。循环系统中低脂联素水平明显提高了肥胖相关肿瘤的发病风险，这些肿瘤有胃肠道肿瘤、妇科肿瘤、血液系统肿瘤等。少量研究发现肺癌患者血中脂联素浓度也有所降低，但低脂联素水平是否是肺癌的发病风险仍需进一步研究。

3.1 脂联素与胃癌、结直肠癌 Ishikawa等［15］通过测定75例胃癌组和52例正常对照组血浆脂联素水平，发现胃癌组血清脂联素水平明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义。Wei等［16］为了评估脂联素和结直肠癌的关系，对18 225例男性体检人群进行随访研究，在采血时发现有179例结直肠癌患者，证明血浆脂联素水平与结直肠癌危险性呈显著负相关。

3.2 脂联素与前列腺癌 Sher等［17］的研究表明，低水平的脂联素与前列腺癌有关。Goktas等［18］也对脂联素与前列腺癌的关系进行了研究，选取30例前列腺癌患者、41例良性前列腺增生和36例健康着作对照。结果表明，前列腺癌患者的脂联素水平显著低于其他两组，且和分级呈负相关。

3.3 脂联素与乳腺癌、子宫内膜癌 乳腺癌的常见高危因素有肥胖和糖尿病，而肥胖和糖尿病会导致体内的脂联素水平降低，推测脂联素与乳腺癌的发病风险可能相关。Miyoshi等［19］对100例乳腺癌患者和100例正常女性进行了研究，发现女性低脂联素水平可明显增加乳腺癌的发病风险，且增加了肿瘤的侵袭性。Soliman等［20］研究表明，子宫内膜癌患者血清脂联素明显低于健康女性血清脂联素。

3.4 脂联素与白血病 Avcu等［21］对19例慢性淋巴细胞性白血病患者和30例骨髓增生性疾病患者的脂联素水平进行了研究，发现慢性淋巴细胞性白血病和骨髓增生性疾病患者脂联素水平显著低于正常对照组脂联素水平，慢性淋巴细胞性白血病患者脂联素水平低于骨髓增生性疾病患者脂联素水平。3.5 脂联素与肺癌 Petridou等［22］在脂联素及其受体与肺癌关系的研究中指出，应用噻唑烷二酮，一种增加脂联素水平的药物，可以降低肺癌的发病风险，同时证明晚期肺癌血清脂联素水平明显低于早期肺癌脂联素水平［23］。

4 脂联素抗肿瘤相关机制研究

最近研究表明，脂联素可能在恶性肿瘤中起到保护作用，脂联素可能与脂联素受体结合并激活受体和下游的信号转导通路，直接作用于肿瘤细胞;或者通过抗血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡或其他机制调节细胞增殖［24］。

4.1 脂联素直接作用于恶性肿瘤 脂联素是调节免疫系统的一种负调节蛋白，可以下调Bcl-2基因表达，调节凋亡基因的表达。Petridou等［25］发现脂联素与急性淋巴细胞白血病无明显相关性，而与急性粒细胞白血病呈负相关，说明脂联素可以抑制骨髓的增生，脂联素还可以选择性地抑制多种促有丝分裂因子来抑制肿瘤的增殖［26］。

4.2 脂联素间接作用于恶性肿瘤 循环系统内的脂联素水平降低会引起胰岛素抵抗，继而引起胰岛素的代偿性增多，最后产生慢性高胰岛素血症。最终使生长因子分泌上调促进细胞增殖抑制细胞凋亡，促进恶性肿瘤的发病。近年的研究也表明肿瘤患者存在胰岛素抵抗［27］。另外，脂联素可以通过影响内皮细胞的一氧化氮合酶活性、一氧化氮和内皮素1的分泌维持正常内皮细胞的功能，并对肿瘤坏死因子α损伤的内皮细胞有保护作用。然而，肿瘤坏死因子α可以抑制脂联素在内皮细胞中的保护作用［28］，所以低浓度的脂联素水平会降低抑制肿瘤坏死因子α的促血管生成作用，从而增加肿瘤的发病率。

4.3 与恶性肿瘤发病相关的脂联素信号通路 脂联素受体不通过与G蛋白耦联发挥作用，而是直接连接到下游过氧化酶体增殖物激活受体α、腺苷酸激活蛋白激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶等信号分子传递脂联素信息。腺苷酸激活蛋白激酶的主要作用是调节机体脂类和蛋白质代谢的平衡，一旦腺苷酸激活蛋白激酶被激活，就会抑制脂肪酸合成酶的活性，而脂肪酸合成酶是脂肪合成的关键酶，已经证明与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和结肠癌的发病有关。激活的腺苷酸激活蛋白激酶还可以通过激活抑癌基因p53和p21而抑制肿瘤。

5 结语

脂联素不仅在糖类和脂肪的代谢过程中发挥重要作用，而且与肿瘤的发生、发展有密切关系。循环系统中低脂联素水平可能是肿瘤的一个新的危险因子。由于胰岛素抵抗、激素分泌以及与肿瘤发生发展的关系比较复杂，因此，为了解脂联素水平与肿瘤之间的关系，应该进行大规模的研究，明确脂联素在肿瘤发生发展中的作用机制。脂联素在肿瘤发病中的作用将为肿瘤预防、早期诊断及新药研究提供新的思路。

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