脂联素与女性身体成分和骨密度的研究进展

欧阳思维 樊洁 汪玉堂 马斌 海向军

西北民族大学西北民族地区环境生态与人群健康国家民委重点实验室，甘肃 兰州 730000

脂联素最早于1995年被发现[1]，编码脂联素的区域与代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病的易感位点有关[2]。脂联素全长为247个氨基酸，具有4个结构域：一个氨基末端信号序列、一个可变区、一个胶原结构域和一个羧基末端球状结构域。在血液中脂联素以不同的分子量形式出现，即低分子量、中分子量和高分子量脂联素。在功能上，每种亚型具有不同的生化和生物学特性[3-4]。低分子量和中分子量脂联素作用于外周组织和中枢神经系统，可调节脂质代谢，影响能量消耗，并产生抗抑郁样作用[5]。高分子量脂联素与人类的抗炎、胰岛素增敏和抗糖尿病特性有关[1]。

成人身体质量指数(body mass index，BMI)和血清脂联素水平呈负相关[6]，通过生物阻抗和计算机断层扫描直接对脂肪定量时，这种负相关性更为明显[7]，节食和减重手术已被证明能够增加血清脂联素水平[8-9]。严重肥胖的个体体重减轻会导致血清脂联素总量增加并且单体形式的脂联素比例增加，而尚处于肥胖阶段以及患有肥胖相关疾病的个体血清脂联素水平降低[10]。尽管全身脂肪质量和血清脂联素水平之间的关系证据充分，但不同部位的脂肪分布对脂联素分泌的重要影响还存在争议。有证据表明，腹部内脏脂肪是血清脂联素水平的一个独立的负预测因子[11]，并且腹部内脏脂肪与血清脂联素水平的相关性比皮下脂肪更强[12]。但是也有部分证据表明，皮下脂肪组织也分泌大量脂联素[13]，Lee等[14]发现，皮下脂肪组织在调节血清脂联素水平方面可能比内脏脂肪组织更重要。

脂联素对骨质疏松具有促进作用[15]，在人成骨细胞中存在脂联素受体以及脂联素蛋白的转录、翻译和分泌，这表明脂联素可能是一种同时在骨骼和脂肪中发挥作用的激素[16]。许多临床研究证实，脂肪量和骨量之间存在正相关关系，肥胖与骨密度的增加有很强的相关性，但是这种相关性也可以通过机体被动增加骨密度来抵消体重增加的机械负荷来部分解释。与此相一致的是，体重增加与脆性骨折风险降低相关[17]，而低体重是骨密度过低进而导致骨折的主要危险因素[18]。与低体重人群相比，肥胖人群的血清脂联素水平较低，提示肥胖人群低水平的脂联素可能具有骨保护的作用[19]。另外，骨密度的升高也与肥胖相关的其他因素关系密切：血清胰岛素水平升高亦可促进骨形成[17]，而肥胖可增加雄激素向雌激素的外周芳构化[20]。脂联素在代谢、临床和药理特性等方面的作用已经得到了广泛的研究。然而，脂联素在生命过程中扮演的角色却很少受到关注。本文综述了女性从出生到绝经期的脂联素分泌模式，以便追踪脂联素在女性骨密度和身体成分中的调节作用。

1 胎儿和新生儿期

在怀孕期间，人细胞滋养层、合胞滋养层细胞以及胎盘中存在脂联素及其受体[21-22]。脂联素在胎盘中以自分泌/旁分泌的方式在母胎界面发挥重要作用，并在妊娠期间促进糖代谢和胎儿发育[23-24]。但也有研究发现，在子宫内，胎儿建立自己的脂联素生产，独立于母体的供应[25]。在以往的研究中，新生儿血清脂联素水平与母亲年龄或孕前BMI之间没有相关性，新生儿血清脂联素水平在很大程度上与母亲带来的影响无关[26]。脐带血脂联素水平在出生时是成人的2～3倍，并且在新生儿期保持高水平[25,27]。出生时脐带血脂联素水平也与出生体重呈正相关[28]，胎儿脂肪量对脂联素分泌不具有明显的负面影响[29]。

2 婴儿期

流行病学研究表明，胎儿期和出生后营养不良、胎儿生长发育迟缓以及出生后体重过度追赶，都增加了婴儿肥胖的风险[30]。血清脂联素水平在婴儿期下降[31]，体脂肪率却迅速增加[32]。研究发现体重和血清脂联素水平之间的正相关关系在一个月至两岁之间消失[28]，血清脂联素水平下降可能是脂肪增加的结果，证实了血清脂联素水平与体脂率之间的负相关关系[33]。血清脂联素水平的降低发生在体重追赶最大的小胎龄婴儿中，也被报道为随后发生内脏脂肪和胰岛素抵抗的危险因素[34]。

3 儿童期

肥胖及其相关的代谢性疾病已成为儿童的主要健康问题。儿童时期的血清脂联素水平与体重的正相关关系被显著逆转，年龄较大的儿童BMI和血清脂联素水平之间的负相关性更为显著[34]。与肥胖儿童相比，出生时小于胎龄儿的血清脂联素水平较低，这表明肥胖对这个年龄段儿童的脂联素分泌的影响很小，这很容易让人推测宫内程序化可能会永久影响脂联素的分泌。出生体重和后期血清脂联素水平之间的正相关关系与胎儿规划假说相一致[35]。然而，一项研究指出，出生体重并不能预测青少年血清脂联素水平，血清脂联素水平与当前的体型密切相关[36-37]。血清脂联素水平在高肥胖的青春前期儿童中往往较低[38]。骨量是通过破骨细胞对骨的吸收和成骨细胞对骨的形成这个复杂的动态过程来维持的。脂联素已被证实在体外抑制破骨细胞活性，在体内减少骨吸收和增加骨量。在儿童时期，有一个持续的骨骼建模和重塑过程。血清脂联素水平与儿童和成人的脂肪量呈负相关关系[39]。据报道，瘦体重是骨量的重要调节因子，肌肉量的增加导致骨强度的增加[40]。肥胖和骨代谢之间的相互作用是复杂的。传统上，肥胖被认为有利于骨骼健康，但极端体重或过度的脂肪积累是否有益于骨骼健康仍存在争议[41]。据报道，虽然肥胖儿童的骨量增加，但根据体重进行调整后并没有明显增加[42]。而肥胖儿童骨折率的增加，被认为是由于骨量和体重之间的不匹配造成的[43]。众所周知，青春前期是骨骼发育的关键时期，在这个年龄段进行减肥治疗可能会对骨骼产生长期影响。

4 青春期

内脂素、脂联素和瘦素是由脂肪细胞分泌的细胞因子样激素，与肥胖相关。与健康青少年相比，肥胖青少年的血清脂联素水平较低，而血清内脂素和瘦素水平较高[44]。尽管Krause等[45]报告肥胖少女血清脂联素水平下降，而且与男性相比，肥胖和脂联素之间的关系更强，但在健康少女中，血清脂联素水平在青春期过程中变化不大。从青春期中期开始，女性的血清脂联素水平显著高于男性，且较瘦女性个体的雌二醇水平与脂联素相关[46-47]。总之，随着青春期的发展，脂联素和人体测量变量之间的联系在两性中增强，并保持相反[48]。在青春期，骨含量的增加与这一时期特定的激素变化有关[49]。有证据表明，骨参数随着年龄的增长而逐渐增加，在青春期早期阶段观察到女性骨密度和骨含量的快速增加[41]。Polito等[50]的研究发现，青春期女性的血清脂联素水平与骨密度呈负相关。在之前的报告中，内脏脂肪含量可预测血清脂联素水平，而脂联素可以增加破骨细胞活性，似乎对BMD有负面影响。由于脂肪组织产生不同的脂肪细胞因子，而脂肪量是14～16岁健康女性骨密度的决定因素[51]，这些发现表明内脏脂肪含量可能是肥胖女性骨密度的一个负预测因子[52]。

5 成年期和绝经后期

成年人出现肥胖或中心性肥胖以及代谢紊乱时，血清脂联素水平与肥胖程度呈负相关[53]，2型糖尿病、冠状动脉疾病和代谢综合征的风险增加[54]。但多项研究发现，处于正常月经周期的健康女性血清脂联素水平与性激素或胰岛素敏感性程度无显著关联，血清脂联素水平在月经周期中保持稳定，提示脂联素可能与成年女性的生殖功能无关[55-56]。然而，Wyskida等[57]报道，健康排卵期妇女排卵后血清脂联素水平较低。关于绝经后的血清脂联素水平有一些相互矛盾的报告，一些报告下降[58]，而另一些发现没有变化[59]，甚至检测到血清脂联素水平升高[60]。此外，与正常体重的女性相比，绝经后肥胖女性的血清脂联素水平显著降低，而血清瘦素水平升高[61]。在绝经后早期，体重正常的女性的脂联素水平似乎高于体重超重的女性[56]。综上所述，这些证据支持雌激素和体脂成分在脂联素分泌中都有抑制作用的观点。

据估计，50岁以后，50%的女性会发生骨质疏松性骨折[62]。体重、身体组成和脂肪因子也被认为在调节骨量和代谢中发挥重要作用，体重增加会阻碍绝经后的骨质流失，这可能是体重增加带来的唯一积极结果[63]。但也有研究发现肥胖个体骨髓脂肪沉积不利于骨骼健康，认为肥胖可能不被认为对骨质有保护作用[15]。瘦体重被广泛认为是骨量的主要预测因子，与年龄、性别和(或)绝经状态无关[64]。有研究表明，血清脂联素水平的变化可能是代谢综合征、女性低骨密度和骨质疏松性骨折风险的一个重要预后参数[17]。在一项关于激素替代疗法和血清脂联素水平之间关系的横断面研究中，使用雌激素替代疗法的绝经后女性的血清脂联素水平低于未使用雌激素的女性，而雌二醇水平与血清脂联素水平呈负相关[65]。在绝经后的女性中，脂肪组织成为雌激素的主要来源，因此，低BMI的女性雌激素水平低，脂联素水平高[66]。

总之，一生中不断增加的体脂肪量似乎影响了女性脂联素水平，随着体脂肪量增加，血清脂联素水平下降，骨质疏松风险也随之增加。但需要进一步研究来阐明脂联素与胎儿/新生儿发育的相关性，以及这些脂肪因子与胎儿/新生儿生长和能量稳态之间可能的相互作用。此外，脂联素和生殖之间可能的相互作用也尚未阐明。尽管体脂肪量与更高的骨密度相关，但其对骨折风险的保护作用仍存在争议。进一步从分子和细胞水平探索骨与脂肪之间的联系，可能有助于更好地了解一些危险因素和发病基础，并在未来开发双重机制药物防治骨质疏松和肥胖。