影像学定量骨结构评估方法在骨质疏松症中的应用进展

金丹 袁慧书

北京大学第三医院放射科，北京 100191

人体骨骼由钙、磷等无机盐及有机物构成，具有保护脏器、提供运动必须的支撑以及参与代谢的功能。骨组织从结构层面可以分为两型，即皮质骨与松质骨，两者具有同样的基质成分，但基质含量或孔隙率不同。皮质骨是骨外周的骨密质，主要由90%的骨组织与10%的皮质内孔隙所组成，孔隙包括哈弗式管、骨细胞陷窝及骨小管，该结构可以作用于骨骼的抵抗弯曲、扭转及剪切力。松质骨由25%的骨组织与75%骨髓成分组成，孔隙率为40%～95%，其微观结构主要指由板状或棒状的骨小梁互相交织构成的三维结构，骨小梁的走行按照骨所承受的压力和张力的方向排列，因而具有较强的力学承载能力[1]。

骨质疏松是由于骨密度下降、骨结构改变及骨退行性变所导致骨强度的降低继而引发骨折风险增加的全身系统性骨骼疾病[2]，现已成为全球性公共健康问题。骨密度指单位面积或体积内骨矿物质含量，该指标从骨量角度反映了骨强度，是临床上反映骨质疏松程度，预测骨折危险性的重要依据。但Wehrli等[7]分析38篇文献发现，仅利用骨密度预测骨质疏松相关脆性骨折风险的特异性以及敏感性较差，其准确性仅为60%。此外，研究已证明皮质骨及松质骨骨结构对骨的承载能力具有较大的贡献。Koester等[3]发现骨皮质孔隙度增加可能导致股骨近端骨强度降低75%，皮质孔隙度随年龄的增长而增大，导致骨强度随年龄增大而降低。Morgan等[4]发现当骨小梁数量减少、厚度变薄、间距变小、整体结构的连通性和体积分数下降时可导致骨强度的下降。因此，除骨密度外，骨结构影像学评估方法也对骨强度的评价具有重要的意义。

骨结构指标主要分为骨皮质形态测量学指标及松质骨骨小梁形态学测量指标，从空间角度亦可分为二维及三维形态学指标。在皮质骨中，具体指标包括皮质骨总面积(total cortical bone area，Tt.Ar)、皮质骨体积(cortical bone volume，Ct.BV)、皮质骨厚度(cortical bone thickness，Ct.Th)、皮质孔隙度(cortical bone total porosity，Ct.Po)等。骨小梁形态指标包括小梁数(trabecular number，Tb.N)、骨小梁厚度(trabecular thickness，Tb.Th)和骨小梁分离度(trabecular separation，Tb.Sp)、骨小梁模式因子 (trabecular bone pattern factor，Tb.Pf)、结构模式指数(structure model index，SMI)、各向异性程度(degree of anisotropy，DA)、骨小梁连接密度(connectivity density，Conn.D)等。

1 影像学骨结构评估方法

现有影像学骨结构评估方法主要依靠高分辨率的成像仪器或扫描技术，主要包括高分辨率显微计算机断层扫描(micro computed tomograghy，Micro-CT)、高分辨率外周定量计算机断层扫描(high-resolution peripheral quantitative computer tomography，HR-pQCT)、高分辨率磁共振成像(high-resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI)、超短回波时间磁共振成像(ultrashort echo time magnetic resonance imaging，UTE-MRI)、双能X线吸收法骨小梁评分(trabecular bone score，TBS)和临床应用多层螺旋计算机断层扫描(multislice spiral computed tomography，MSCT)等方法。

1.1 Micro-CT

Micro-CT利用微焦点X线球管和锥形X线束进行成像，图像分辨率可达10 μm以下，可以清晰地展现皮质骨孔隙及松质骨骨小梁等骨微观结构，是业界公认的影像学骨结构分析金标准，大量应用于骨质疏松及相关脆性骨折的动物及人体骨骼标本研究中[5-7]。目前，已有研究利用Micro-CT对骨质疏松患者的离体标本进行骨结构测量分析，发现骨质疏松患者较正常人在骨结构指标上有明显差异，表现为皮质孔隙度增加、骨体积分数和骨小梁厚度降低、骨小梁间距增宽、特定骨表面及结构模型指数差异等[7]。对骨质疏松治疗效果监测方面，Qiu等[8]对骨质疏松模型兔进行激素治疗，同时观测骨密度及骨结构的变化，发现在实验第12周时，骨体积分数较基数增加21.37%，骨小梁分离度较基数增加71.23%，而骨密度无明显变化(P>0.05)。但是，Micro-CT因设备限制，只能应用于小动物及离体标本，无法应用于人体内的骨结构测量。

1.2 HR-pQCT

HR-pQCT是一种可以定量评估桡骨及胫骨远端骨密度及骨结构的影像学检查方法，该方法拥有较高的图像分辨率(可达80 μm)与相对较低的辐射剂量(单次扫描剂量约为3 qSv)，是目前可用于人类在体骨骼测量的分辨率最高的检查方法，能够高精度地反映骨皮质及骨小梁三维结构改变，近年来较为广泛地应用于评价骨质疏松及相关脆性骨折风险研究中[9-12]。研究显示HR-pQCT测量的骨结构与DXA测量的骨密度值高度相关[13]，而HR-pQCT辨别脆性骨折能力却优于DXA[14-15]。大量研究利用HR-pQCT对伴有脆性骨折病史的绝经后女性的骨结构进行研究，发现这类人群与正常人的骨结构存在明显差异。Sornay-Rendu等[16]发现与非骨折组对比，骨折组Tb.N、Tb.Sp和BV/TV减低与骨折明显相关，ORs值范围为2.00～2.47；调整BMD后发现两组间骨折风险差异仍显著，ORs范围为1.80～2.09，因此认为骨结构改变是绝经后女性椎体压缩骨折的独立危险因素。Liu等[17]发现绝经后女性椎体压缩骨折患者较正常人群桡骨及胫骨远端骨小梁体积减少10%、骨小梁连通性降低28%、板状骨小梁数量减少、杆状骨小梁数量增多，板杆比(P-R比值)降低了21%，并且结合有限元分析证实骨小梁结构的破坏与骨强度减低相关。Graeff等[18]也发现HR-pQCT测量的骨结构结合有限元分析能够较DXA更好地评估骨折风险。但HR-pQCT也有其局限性：它主要用以测量人体外周骨(桡骨远端或胫骨远端)骨结构，不能直接反映人体内发挥主要承重作用的中轴骨(脊柱及股骨近端)的骨结构变化。并且该方法扫描时间相对较长，扫描中出现的运动伪影可影响测量指标的准确性及可重复性。

1.3 HR-MRI

HR-MRI通过高场强磁共振成像仪器及多通道线圈的使用，结合快速自旋回波及梯度回波序列，可以提供百微米级分辨率图像，进而清晰地显示低信号的骨小梁结构及高信号的骨髓组织。目前，随着3.0 T、7.0 T高场强磁共振成像仪的问世，研究者们已经成功实现股骨近端及股骨颈等人体近端骨骼的骨结构测量[19-22]。Chang等[23]利用HR-MRI成功获得体内股骨近端骨结构成像及相关指标，发现骨结构参数可以较好地区分脆性骨折组与无骨折组(AUC=0.66～0.73，P<0.05)，而髋关节和脊柱BMD不能区分脆性骨折组与无骨折组(AUC=0.58～0.64，P≥0.08)，证实了股骨骨小梁细微结构对鉴别无骨折和脆性骨折的能力优于DXA[24]。以上研究说明HR-MRI可以敏感地发现骨质疏松患者骨结构的变化，并且在骨质疏松风险评估方面优于单一骨密度评价体系。但是，目前由于HR-MRI图像采集时间长，易受运动伪影的干扰，对磁共振场强均匀性、脉冲序列及体素大小等要求较高，且中轴骨等较深部骨骼结构图像信噪比较差，难以准确反映在体中轴骨骨结构，因此在临床应用中比较局限。

1.4 UTE-MRI

UTE-MRI可通过超短回波时间采集短T2的骨组织信号，并且可以利用UTE技术得到的骨皮质与外部参考物信号强度之比，测量哈弗氏管及骨小管等皮质骨孔隙内的游离水含量，间接反映骨皮质孔隙度，同时可以测量与骨基质胶原结合的水含量，间接反映皮质骨基质。国内外学者利用UTE-MRI技术结合多种成像序列，发现骨皮质孔隙及骨基质等微观结构可作为较好的脆性骨折预测指标[25-28]。Techawiboonwong等[29]利用UTE-MRI方法对绝经前女性、绝经后女性及肾性骨病患者等三组人群进行骨结构分析，发现骨密度指标差异无统计学意义，但肾性骨病患者总水含量值分别高于另外两组人群(比绝经前女性高135%，比绝经后女性高43%，P<0.05)，证明UTE-MRI测量的皮质骨总水含量增高可能是肾性骨病患者脆性骨折发生率较高的危险因素之一。但是由于骨皮质总水含量中包括孔隙水及结合水，两者在骨质疏松发生过程中变化规律不同。因此，Manhard等[30]在UTE序列基础上利用双绝热全通道及绝热反转恢复序列，成功测量正常人桡骨远端及胫骨远端骨皮质孔隙水(分别为6.14±1.97、7.32±1.15)及结合水含量(分别为34.86±2.59、27.86±2.00)，发现孔隙水驰豫时间较长于结合水。同时，Li等[31]、Rajapakse等[32]分别提出通过测量骨皮质信号抑制率及孔隙指数的方法，间接测量皮质孔隙度，发现皮质孔隙度与年龄呈强正相关(r=0.87，95%CI：0.62～0.96；P<0.001)，认为皮质孔隙度增大可能是脆性骨折风险随年龄而增加的原因之一。尽管UTE-MRI在评估骨皮质的基质及孔隙方面具有一定优势，但是由于该方法受到设备硬件、扫描时长、图像信噪比较低等制约，使得该方法在定量骨皮质研究中长期处于“临床前”阶段。

1.5 DXA-TBS

目前，WHO建议采用双能X线吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)测量中轴骨面积骨密度(aBMD，g/cm2)，进行骨质疏松诊断。该方法已被广泛应用于临床预测骨折风险[33-34]。然而，多项研究表明骨密度预测脆性骨折风险存在局限性。Sanders等[35]发现女性脆性骨折患者中，有50%～60%的患者骨密度检查仅诊断为骨量减少(即T-Score评分为-1.0 SD至-2.4 SD)，而不是骨质疏松(即T-Score评分≤-2.5 SD)。这可能是由于DXA为二维骨密度测量工具，不能区分皮质骨与松质骨，并且其测量值易受到骨质增生硬化及周围结构重叠等影响，易导致假阳性结果。骨小梁评分(trabecular bone score，TBS)是通过评估脊柱DXA二维灰阶图像的纹理变化，进行三维结构重建而计算的整体得分，进而反映骨小梁结构的生物力学和微结构的信息。多项研究[36-38]证明TBS与椎体及股骨颈骨质疏松相关脆性骨折相关。Briot等[36]在一项多中心前瞻性研究中发现，TBS在预测腰椎脆性骨折性能方面明显优于DXA测量的面积骨密度(NRI=16.3%，P=0.007)。Masayuki等[37]则在一项单中心大样本量前瞻性研究中发现，当TBS下降一个标准差，未经调整的椎体骨折危险比将增加1.98倍(95%CI：1.56～2.51)，调整aBMD后仍有意义(1.64，95%CI：1.25～2.15)，与单独的aBMD相比，TBS和aBMD组合明显提高了风险预测的准确性。但是，TBS主要依据图像的灰度变化值，并不是真实测量骨微结构，其很难精确鉴别正常骨质与骨质疏松症骨质骨小梁结构的几何形态及成分等方面的改变。同时TBS受患者体型影响较大，对肥胖患者其值准确性可能降低。

1.6 MSCT

临床常规胸部、腹部及脊柱的MSCT检查，也是一种机会性骨质疏松的筛查方法。定量计算机断层扫描(quantitative computed tomography，QCT)是在MSCT检查的基础上将校准体模一同进行扫描，测量脊柱及髋关节的三维体积骨密度的方法。由于该方法在检测过程中可以选择特定的松质骨区域进行骨密度测量，减少了骨质增生、硬化、周围血管钙化等对骨密度的影响，因此较DXA更加准确、敏感地反映了骨质疏松程度[39]，同时QCT图像结合有限元分析进行骨强度生物力学建模，可以更精确地预测骨质疏松相关脆性骨折风险[40-41]。此外，临床应用MSCT检查方法可应用于日常临床骨肌系统疾病影像诊断中，无需借助特殊设备或频繁校正扫描参数，即可以直接获得椎体影像，这使得国内外学者开始探索应用临床常规MSCT扫描方法直接获得椎体骨结构指标，并且取得了一定的成果。Thomas等[42]利用MSCT扫描小样本量人椎体标本获得骨小梁骨结构参数，结果与HR-pQCT测得参数具有中、强相关(r=0.60～0.90，P<0.05)。Issever等[43]利用MSCT扫描人尸体标本，测量椎体骨结构及骨密度指标，与Micro-CT测得指标中等相关(BMD，r=0.86，P<0.01；BV/TV，r=0.64，P<0.01)。同时，Ito等[44]从腰椎MSCT图像中测得骨小梁结构参数，比DXA测得骨密度值更好地预测了骨质疏松相关脆性骨折，具体表现为BV/TV(13.6)、Tb.Sp(7.4)、Tb.N(6.6)、Tb.Th(5.5)与脆性骨折的OR值均高于骨密度的OR值(4.8)，P<0.05。Graeff等[45]通过MSCT获得的脊柱结构参数比骨密度值更好地监测了骨质疏松药物的治疗效果。但是由于MSCT图像分辨率较低，易导致部分容积效应，侧重于显示整体骨骼宏观结构及周围软组织，无法提供精确的骨结构相关量化指标信息，导致用该方法测量的骨结构指标与金标准Micro-CT测量的骨结构指标一致性较低，因此限制了MSCT在评估椎体骨结构中的应用。

2 结论与展望

尽管应用双能X线吸收仪对中轴骨骨密度进行测量是诊断骨质疏松公认的诊断标准，但是仅利用骨密度预测骨质疏松相关脆性骨折风险敏感性较低。多项研究表明骨结构是骨质疏松脆性骨折的独立危险因素，可能较骨密度更为敏感地反映了骨强度的改变。随着高分辨成像仪器及成像方法的问世及发展，已成功利用多种定量影像学方法评估骨结构。这有助于更全面地了解诸多因素在骨质疏松发展过程中的综合作用，为骨强度评价提供新的参考依据，在临床研究及应用方面具有广阔的前景。但是由于目前的影像学设备和方法存在一定局限性，导致骨结构定量分析影像学方法多数处于实验研究阶段。骨结构影像学分析方法仍需平衡诸多因素，从技术角度上讲，不仅要保证测量数据的准确性，同时要兼顾图像分辨率、信噪比、辐射暴露及采集时间等因素的合理配置。从临床角度来讲，首先，由于现有方法侧重周围骨骨结构测量，因此周围骨与中轴骨的骨结构差异及生物学力学性能差异有待进一步阐明与研究。其次，现有骨结构研究主要为小样本量的骨折与非骨折组间横向对比研究，如果能利用大样本量患者进行骨质疏松相关的纵向前瞻性研究，可能会更好地阐明骨结构变化在骨质疏松发生、发展及疗效监测中的作用。最后，未来需要大量研究总结出将骨结构与骨密度指标有效结合的方法，为骨质疏松相关脆性骨折预测及骨质疏松药物疗效监测等方面提供有效支撑。

在临床应用方面，现有的骨结构影像学定量分析方法中，MSCT的临床普及率较高，是一种机会性的骨结构测量方法，可以实现中轴骨的影像采集，已逐步成为骨结构研究的热点领域。同时，随着近年来人工智能的飞速发展，使得计算机影像学图像自动分割、检测、描述及测量骨肌系统复杂病变的能力得到了极速提升。人工智能辅助诊断对骨质疏松症的应用包括：基于纹理分析技术定量测量高分辨CT及MRI图像中脊柱及股骨的骨结构[46]，全自动评估骨密度及骨质疏松相关脆性骨折风险预测[47-48]，自动检测和定位胸腰椎椎体压缩性骨折并确定骨折的分类等方面，均具有较好的评估效果[49]。此外，利用深度学习方法实现影像图像细节增强，突出图像的整体或局部特征，获得更丰富的图像信息，进行疾病诊断方面也有相应的进展[50]。该方法可以提升图像分辨率，获得更高分辨率图像的视觉效果，进而提高疾病的检出率[51]。这种技术的发展为评估骨质疏松骨质的改变提供了新思路，如将深度学习技术应用于MSCT图像分辨率的提升，可以获得更丰富的骨结构信息，进而可以增加在体骨结构测量精度，实现中轴骨骨结构的在体评估，在未来具有较高的研究前景和临床应用价值。