倾向性评分匹配分析新型冠状病毒肺炎危重症的影响因素

李晴

武汉市第三医院心肺功能科（武汉430060）

COVID-19 是由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起，以呼吸道症状为主要表现，部分患者肺部病变进展较快，出现严重急性呼吸综合征表现，血氧饱和度（SpO2）严重下降（≤93%），成为重症甚至危重症型患者，并且常累及心脏、肾脏和消化系统等多个脏器。COVID-19患者合并心血管系统疾病多见，并且病死率高［1-2］。在诊治COVID-19患者，尤其是危重症患者中发现，部分患者除了心肌酶谱、肾功能、炎症因子升高外，心电图也可呈现与常见心血管疾病导致的心电图异常不同的形态改变［3］，提示除缺血、缺氧引起的心血管损伤之外，可能还存在其他影响心肌电生理的因素。本文对确诊的292 例COVID-19 患者的临床资料进行回顾性分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2020年1月19 日至3月18 日于我院确诊的COVID-19 患者的临床资料。该研究已通过武汉市第三医院伦理委员会批准（批号：武三医伦KY2020-035）。纳入标准：选择符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［4］中关于COVID-19 诊断标准的患者。排除标准：（1）合并急性心肌梗死、急性心脑血管意外；（2）合并慢性肾衰竭的患者；（3）既往患有房颤（扑）、原发性心肌病、起搏器植入状态、束支阻滞/室内阻滞等患者；（4）合并肿瘤、慢性肝脏疾病、甲状腺疾病等患者。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》临床分型：（1）轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。（2）普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。（3）重型：成人符合下列任何一条：出现气促，呼吸频率（RR）＞30 次/min；静息状态下，吸空气时指氧饱和度≤93%；动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mmHg（l mmHg=0.133kPa），高海拔（海拔＞1 000 m）地区应根据公式进行校正，即PaO2/FiO2×［760/大气压（mmHg）］；临床症状进行性加重，肺部影像学显示24～48 h病灶进展＞50%。（4）危重型：符合以下情况之一：出现呼吸衰竭，且需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需收入重症监护室（ICU）进行治疗。根据临床分型将患者分为两组：非危重型和危重型（包括重型）。

1.2 资料收集

1.2.1 患者的一般临床资料年龄、性别、基础疾病史（高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、脑梗塞等）；体格检查：体温、心率、SpO2、收缩压、舒张压。

1.2.2 辅助检查血常规：白细胞计数（WBC）、淋巴细胞计数（Lyc），心肌酶：乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、α-羟丁酸脱氢酶（HBDH）、血钾（K+）、血钙（Ca2+）、超敏肌钙蛋白I（hs-TNI）、D-二聚体以及心电图等。

1.3 统计学处理应用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用两独立样本Mann-WhitneyU检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。因本研究为回顾性分析，基线资料间差异较大，采用倾向性匹配（PSM）统计学方法分析PSM 前后两组患者指标之间的统计学差异。应用Cox 回归分析倾向性评分匹配后COVID-19 患者危重症的影响因素及死亡风险。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较PSM 1：2 前两组患者的年龄、性别比、高血压病、冠心病史以及合并≥2 种心血管系统疾病比率差异有统计学意义（P＜0.05），但PSM 后两组患者的年龄、性别比、心血管系统疾病史差异均无统计学意义（P＞0.05）；PSM 前两组患者的白细胞计数和淋巴细胞计数差异有统计学意义（P＜0.05），PSM 后仅白细胞计数差异有统计学意义（P＜0.05）；PSM 前后两组患者的Ca2+、CRP差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 基线资料Tab.1 General clinical data M（P25，P75）

2.2 心电图检查PSM 前两组患者的心电图改变在早搏、ST 段凹面型上抬（图1），以及全导联T 波低平改变方面差异有统计学意义，但PSM 后仅ST段凹面型上抬改变差异有统计学意义，见表2。

表2 心电图资料Tab.2 Electrocardiogram data例（%）

2.3 COVID-19 危重症患者危险指标的Cox 回归分析变量进入方法：逐步向前（概似比）法。结果显示，在校正了性别、年龄、淋巴细胞计数、hs-TNI、血钙混杂因素后，淋巴细胞计数和心电图ST段凹面型上抬不是COVID-19患者发生危重症的危险指标；白细胞计数、CRP、SPO2是COVID-19 患者发生危重症的影响因素（表3），ST 段凹面型上抬不是COVID-19 患者发生危重症的危险指标，但ST 段凹面型上抬是危重型患者死亡的危险因素（表4）。

3 讨论

COVID-19肺炎危重症患者转入ICU几率增加，死亡率增高，需要寻找危重型患者的危险指标和预测指标，早期识别危重型患者。本研究显示，PS匹配前两组患者的年龄、性别比、心血管系统疾病史差异有统计学意义，PSM 后与对照组比较，观察组年龄、性别比、心血管系统疾病史差异无统计学意义（P＞0.05），提示经PSM 后两组患者的人口学特征和心血管系统疾病史等基线资料差异无统计学意义，两组患者具有可比性。与对照组比较，观察组AST、hs-TNI 水平升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。AST、hs-TNI水平升高考虑与COVID-19 肺炎患者心肌损伤有关，提示危重症患者合并心肌损伤比例较非危重症组更高，本研究和既往研究［5-7］一致；尽管hs-TNI 升高，但是心电图却未呈现ST段弓背抬高型心梗表现，本研究发现患者心电图ST 段凹面型上抬比较多见（P＜0.05）。原因分析考虑与SARS-CoV-2感染机体促进TNF-α、MCP-1 等促炎因子释放及形成细胞因子风暴，引起急性大面积肺炎进而使机体缺氧及代谢障碍诱发原有心血管病加重，以及炎症因子引起心肌细胞膜通透性增加，导致心肌酶大量释放至血循环有关，为非急性冠脉狭窄缺血、缺氧引起的心肌损伤。观察组患者血钙浓度降低（P＜0.05），考虑原因如下：危重型患者合并冠心病多见，既往研究提示冠心病患者更易出现血钙降低［8］；有文献［9］研究显示慢性阻塞性肺疾病急性发作期合并冠心病的患者，血清25（OH）D 水平降低；COVID-19 的发病人群与心血管系统疾病人群一致，提示COVID-19，尤其是危重症患者更容易发生低血钙；另外，COVID-19 流行期间居家时间延长［10］，户外活动减少，摄入食品种类减少［9］等也可加重维生素D 的摄入、生成不足。目前也有国内外学者研究发现维生素D与COVID-19感染和死亡呈负相关［11-12］，维生素D 具有免疫调节功能，国外学者研究显示维生素D降低的COVID-19 患者更容易发展成危重症［12］。观察组患者CRP、白细胞计数更高（P＜0.05），提示危重型患者有更高的CRP 和白细胞计数，与李瑞云等［13-15］一致，白细胞增高的患者多合并细菌感染，并且病死率高。CRP 是非特异性炎症指标，反映全身炎症情况，CRP 越高提示炎症越重。PSM 前后危重型患者死亡率均高，与既往学者临床研究一致［2］。

表3 倾向性评分匹配后COVID-19 危重症患者危险指标的Cox 回归分析Tab.3 Cox regression analysis of risk factors in critical patients with COVID-19 after PSM

表4 倾向性评分匹配后COVID-19 危重症患者死亡预测指标的Cox 回归分析Tab.4 Cox regression analysis of predictors of death in critical patients with COVID-19 after PSM

COVID-19 危重症患者危险指标的Cox 回归分析显示：在校正了年龄、性别、淋巴细胞计数、hs-TNI、血钙混杂因素后，SPO2、CRP 和白细胞计数是COVID-19 患者发生危重症的危险指标，但是ST 段凹面型上抬不是COVID-19 患者发生危重症的危险指标，提示除SPO2降低是判断COVID-19 临床分型的依据之外，白细胞计数也可能与病情严重程度密切相关，与罗高权等［13］研究一致。PSM 后经过对COVID-19 危重症患者死亡预测指标的Cox 回归分析显示，在校正了年龄、性别、淋巴细胞计数、hs-TNI、血钙混杂因素后，年龄、SPO2和ST 段凹面型上抬是COVID-19 危重型患者死亡的预测指标，提示危重型患者临床结局除了受年龄增大、SPO2降低影响外，心电图ST段凹面型上抬形态改变也可能是预测死亡的指标，这一结论提示危重型患者心电图出现ST 段凹面型抬高需要警惕死亡风险。这种ST 段凹面型上抬的形态改变涉及导联多、血管定位差（图1），考虑与SARS-CoV-2 感染引起的非缺血性急性心肌损伤有关，尤其是急性缺氧、全身炎症反应，炎症因子升高［16］，非特异性炎症因子介导心脏毒性［17］，可以引起心包、心肌、心脏微血管、心脏传导系统，以及肺循环等病变［18］，COVID-19患者尸检［4］显示，肺组织小气管、细支气管黏液栓形成，弥漫性肺泡损伤和渗出性肺泡炎，肺血管炎/血栓形成，这些病理改变可以引起肺通气、换气以及弥散功能障碍，造成心脏，以及其他组织器官低氧血症；新冠肺炎尸检心脏及血管病理［4］显示：小血管内皮细胞脱落、内膜甚至全层血管炎，血管内血栓形成及栓塞，提示新冠病毒感染对心脏小血管的损伤严重。COVID-19 患者肺栓塞发生率较高，尤其是ICU 患者［19-20］，国外研究［21］发现肺栓塞可以发生在无血栓形成风险因素的COVID-19 患者中，较常见且有潜在的致命性，部分肺栓塞患者可表现为ST 段形态非特异性改变。COVID-19 患者由于电解质紊乱、缺氧、钙调素依赖蛋白激酶Ⅱ的直接作用等因素出现心律失常［18］，有心电图形态改变的患者可能更容易出现恶性心律失常和猝死。

图1 心电图ST 段形态改变Fig.1 Morphological changes of ST segment in ECG

综上所述，危重症COVID-19 患者并发多器官损伤多见，死亡率高。入院SPO2降低、白细胞计数升高，以及CRP 升高是COVID-19 患者发生危重型的危险指标。除高龄、SPO2降低外，心电图ST 段凹面型上抬是COVID-19 危重型患者的死亡危险指标，需引起临床重视。