小肠小细胞神经内分泌癌1例并文献复习

沙素梅，徐斌，涂永久，余巧玲，全晓静，史海涛，刘梦，刘雁，李路

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是一种少见的以神经内分泌分化为主的肿瘤，可发生于呼吸系统、消化系统等各个部位。根据不同的生物学行为和恶性潜能，一般将NENs分为分化良好的神经内分泌瘤(neuroendocrine tumors, NETs)和分化不良的神经内分泌癌(neuroendocrine cancer, NECs)。与其他小肠肿瘤一样小肠NECs因其病因复杂、临床表现非特异性、内镜检查困难等特点，通常难以诊断。在过去通常需要手术后才能确诊。近年来随着胶囊内镜和小肠镜的开展使小肠肿瘤的术前诊断更加准确。本文报道1例以消化道出血为主要临床表现、小肠CT成像(computed tomographic enterography, CTE)提示回肠肿块伴回肠壁增厚，并在随后的胶囊内镜和双气囊小肠镜(double balloon enteroscopy, DBE)检查发现隆起凹陷性病变的病例，患者最终诊断为小细胞神经内分泌癌。

1 病历资料

患者女性，60岁，因“间断腹痛、黑便3月余”于2019年3月11日入西安交通大学第二附属医院消化内科。3月前因腹痛于外院查胃镜，示胃窦和十二指肠多发小溃疡，使用PPI和黏膜保护剂治疗后腹痛减轻，复查胃镜无明显异常。1月前出现糊状黑便，偶为暗红色，未予重视。1周前出现晕厥，外院查血常规示血红蛋白浓度低至47 g/L，给予输血、营养支持等治疗1周后患者无特殊不适，大便转黄，当地医院复查腹部CT、胃肠镜无明显异常，为行进一步检查来我院。病程中无发热、腹泻、恶心、呕吐、呕血等。既往有高血压和冠心病史，口服依那普利、辛伐他汀和阿司匹林(已停药1月余)治疗。体格检查：生命体征平稳，贫血貌，睑结膜苍白，浅表淋巴结未触及，心肺腹未见阳性体征。入院后查血常规示白细胞4.34×1012/L，血红蛋白74 g/L，血小板149×109/L，大便隐血阳性，血清白蛋白33.8 g/L，总蛋白56.3 g/L，肾功、电解质、凝血、肿瘤标志物均为阴性。CTE(图1)提示右下腹见密度不均匀团块影，大小约30 mm×55 mm，动脉期不均匀强化，病变与邻近小肠分界欠清。临近回肠盆段节段性肠壁增厚并明显强化，厚度约0.9 cm，肠壁周围脂肪间隙稍模糊，周围可见数枚淋巴结增大，最大直径约21 mm，病变累及肠管长度约7 cm。胶囊内镜检查(图2A)可见下段回肠隆起凹陷性病变，经肛双气囊小肠镜(DBE)提示距回盲瓣约60 cm见环周性溃疡，表面覆污苔，周围隆起，病变致管腔狭窄(图2B、C)。活检病理见肠壁内异型细胞巢浸润，癌细胞大小较一致，核大、深染，胞质少或无，核分裂象易见。肿瘤浸及肌层，可见血管侵犯。免疫组化结果显示，CK、CD56、血清嗜铬粒蛋白A(chromogranin A，CgA)、触素(Syn)和NSE蛋白阳性，Ki67指数大于90%，诊断为小细胞神经内分泌癌(图3)。后患者转至普外科行部分小肠切除、端端吻合术。手术探查：右下腹肠管与腹壁粘连明显，松解粘连后，瘤体位于小肠距回盲部约60 cm处，小肠系膜对侧见大小约6 cm不规则肿块、质硬、边界欠清，对应小肠管腔内见不规则隆起凹陷，近端小肠无明显扩张，其对侧见一直径约2 cm类圆形肿块(图4)。术后病理检查显示肿瘤起源于小肠壁，肿瘤细胞表型与活检标本相同。术后恢复可，行顺铂联合依托泊苷方案辅助化疗6个周期并在门诊定期随访，术后16个月随访无复发，目前仍在随访中。

图1 CTE检查 A、B：右下腹见密度不均匀团块影(红色箭头处)，大小约 30 mm×55 mm，动脉期不均匀强化，病变与邻近小肠分界欠清；C：临近回肠盆段节段性肠壁增厚并明显强化，厚度约0.9 cm，肠壁周围脂肪间隙稍模糊，周围可见数枚淋巴结增大(白色箭头处)，最大直径约21 mm

图2 胶囊内镜(A、B)和双气囊小肠镜(C、D)检查 下段回肠隆起凹陷性病变，表面覆污苔，周围隆起，病变致管腔略狭窄

图3 病理确诊小细胞神经内分泌癌 肠壁内见异型细胞巢浸润，癌细胞大小较一致，核大、深染，胞质少或无，核分裂象易见。A：细胞拥挤，呈片状、线状及巢状排列；B：肿瘤浸及肌层，伴有广泛坏死，可见血管侵犯；C：在高倍镜下，胞核位于中央，为圆形，核仁不明显；D-I：免疫组织化学检查提示CK、CD56、CgA、Syn和NSE蛋白阳性，Ki67指数大于90%

图4 术后标本 距回盲部约60 cm处小肠系膜对侧见大小约6 cm不规则肿块、质硬、边界欠清，对应小肠管腔内见不规则隆起凹陷，近端小肠无明显扩张，其对侧见一大小约2 cm类圆形肿块(白色箭头处)

2 讨论

WHO分类标准将胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NETs)分为NETs(NET l级、NET 2级)、NECs(大细胞NECs、小细胞NECs)、混合性腺神经内分泌癌、部位特异性和功能性神经内分泌肿瘤[1]。其中胰腺外神经内分泌癌可出现在全消化道，最常见的发病部位是食道和结肠，小肠NECs极其罕见，目前国内外仅有少量的文献报道，且多为个案。Zhang等[2]人总结了168例胃肠胰腺NENs，发现其中仅5例小肠NETs，没有NECs。Yamaguchi等人[3]的研究发现中消化道NECs仅占全部消化道及胰腺NECs的2%(6/258)。

根据肿瘤位置及分期的不同，消化道NECs可有不同的临床表现，包括腹痛、出血、穿孔等[4]。本例患者以消化道出血为主要表现，同样不具有特异性。NECs的病理特点与小细胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)相似[5]。在组织学上，小肠小细胞神经内分泌癌呈未分化状态，由密集排列的圆形或卵圆形细胞组成，细胞核深染，核染色质斑点，核仁不明显，细胞质稀少，有丝分裂、凋亡细胞多，病灶多坏死，通常有明显的血管侵犯[6]。CK8、Syn、NSE和CD56的免疫组化阳性率均在90%以上，有助于胃肠道小细胞NECs的诊断。由于发病率低，小肠NECs的生物学行为并不完全清楚，病例报告中超过50%的患者在诊断时已存在远处转移，究其原因是缺乏特异性临床表现和简单有效的检查方法[7]。生长抑素受体显像和血清CgA检查对其诊断虽具有较高特异性及敏感性，但国内尚未常规应用[8-10]。因此NECs的诊断主要依靠影像学(CT成像或磁共振成像)联合内镜检查，尤其是小肠镜检查。其中CT的表现不具特异性，目前主要用于判断病变的浸润深度。CT平扫常表现为结节状或团块状的软组织密度影。因肿瘤多血供较丰富，并常伴有液化坏死及囊性变，因此增强扫描可表现为较明显的强化，坏死区则无强化[11]。本病例的CT表现符合以上影像学特点，表现为右下腹密度不均匀团块影，动脉期不均匀强化，同时临近回肠盆段节段性肠壁增厚并明显强化。小肠NECs的临床病例报告大多是通过DBE或胶囊内镜诊断的，其中DBE不仅可以对疾病进行定位和定性，还是决定手术治疗类型和范围的因素[12]。

在所有的NENs中，NECs比NETs少见，但生长迅速、常出现转移和复发，预后也较差。国内Zhang等人[2]的研究发现提示肿瘤类型是影响总生存的唯一独立预后因素。本例肿瘤较大，病理学为小细胞NECs，免疫组化Ki67增殖指数>90%，属高度恶性，提示预后不良。手术切除为目前治疗NECs的主要方法，可达根治、减瘤或姑息治疗的目的，手术方式与其他类型的恶性肿瘤一致。NECs的辅助治疗类似于SCLC，全身化疗仍然是这些罕见肿瘤最常用的治疗方法[5, 13-15]。与治疗SCLC的含铂方案一样，依托泊苷联合顺铂(EP方案)已被广泛应用于消化系统NECs的治疗，通常进行4～6个周期[16]。来自日本的Kawano S等[17]报道了1例65岁男性患者，以柏油样便为主要临床表现，通过DBE确诊空肠NECs以后行部分小肠切除术联合EP方案化疗10个周期后随访3年肿瘤无复发。本例患者没有特定的潜在疾病，一般情况可，体能状态(performance status,PS)评分基本正常，因此术后常规给予EP方案辅助化疗以降低淋巴结转移及肿瘤复发风险。在一线化疗后，大多数患者最终会复发，需要二线化疗，卡铂、伊立替康、依维莫司、吉西他滨、贝伐单抗等可作为二线化疗药物。此外，在局部复发风险较高的情况下，可以考虑序贯放疗[18]。然而，尽管有这些治疗，疾病的进展和转移仍然迅速且常见，一旦出现复发和转移患者的预后极差，对二线化疗的反应有限。近期有韩国学者[7]报道了一例发生急性肠穿孔的21岁女性患者，术后病理证实为回肠小细胞NECs，术后经过EP方案一线化疗12周期后疾病进展，出现肝转移，二线应用阿霉素化疗3个周期、伊立替康联合顺铂化疗3个周期，但最终仍因疾病进展、骨髓移植、全身状况差，于术后18个月死亡。最近的研究还证实了NECs与PD-L1蛋白之间的关系，例如有研究发现PD-L1的表达与总体生存率显著降低的高级别NECs亚型有关，抗PD-L1药物可能是NECs的治疗选择[19-20]。

总之，小肠NECs很少见，其特点是预后不良。近年来尽管影像学和内镜方面取得了重要进展，但其仍存在诊断困难、预后差的问题，DBE可实现对小肠NECs的早期诊断。手术仍是目前可切除患者的首选治疗，未来可能有更多不同的治疗方式，例如免疫疗法，但还需要进一步研究。