低龄恶变的家族性腺瘤性息肉病1例

林伊婷,庄逸瀚,薛雯雯,时权,俞晶

家族性腺瘤性息肉病是一种由5号染色体长臂上AFC基因突变致病的染色体显性遗传病[1]。该疾病常以家庭为单位，以结直肠多发腺瘤为特征，伴有结肠外表现，尤其是胃和十二指肠息肉、韧带样瘤、甲状腺和脑肿瘤、骨瘤、先天性视网膜色素上皮肥大、多生牙和表皮样囊肿等[2],发病率为1/10万[3]。我院近期收治1例大便习惯改变青少年患者，病程中患者确诊为家族性腺瘤性息肉病并发恶变，手术后出现并发症。现报道本例低龄恶变家族性腺瘤性息肉病患者治疗过程，旨在提示临床应重视对胃肠道监测及控制手术并发症影响因素。

1 病例资料

患者女性，23岁，因“大便习惯改变1年余”于2020年11月4日入院。患者1年多前无明显诱因出现大便习惯改变，每日3～4次，为黄色稀水样便，量少，否认排血便及黑便，无腹痛腹胀，无反酸嗳气，无恶心呕吐；2020年10月至潮州中心医院查胃镜示胃十二指肠多发息肉：家族性腺瘤性息肉病？为进一步治疗，来我院门诊，并收入我科。自起病以来，患者无头晕发热，无胸闷气促，无咳嗽咳痰，精神疲，胃纳睡眠可，大便如上，小便正常，体重无明显变化。既往于2013年行头部皮脂腺囊肿切除术。家族史：其伯父有“家族性腺瘤病”病史。

体格检查：T 36.3 ℃，P 88次/min，R 18次/min，BP 104/63 mmHg。神清，中度贫血貌，全身皮肤未见皮疹；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心律齐，未闻及病理性杂音；腹壁软，腹壁未见疤痕及静脉曲张，全腹部无压痛、反跳痛，Murphy′s征(-)，肝脾肋下未及，移动性浊音(-)，肠鸣音正常，未闻及血管杂音；四肢肌力正常，肌张力正常，病理征阴性。

实验室检查：住院血常规(五分类)，白细胞13.92×109/L(↑),嗜中性粒细胞比例81.84%(↑),红细胞3.43×1012/L(↓),血红蛋白81 g/L(↓),红细胞平均体积74.9 fL(↓),红细胞平均血红蛋白23.6 pg(↓),红细胞平均血红蛋白浓度316 g/L,血小板433×109/L(↑)；癌胚抗原测定(CEA)-化学发光法，54.78 ng/mL(↑)；血清铁蛋白测定(Ferr)-化学发光法，4.40 ng/mL(↓)：肝功能17项，谷草转氨酶16.93 U/L,谷丙转氨酶 9.34 U/L,白蛋白29.73 g/L(↓)；急诊生化，钾3.92 mmol/L,钠138.88 mmol/L,钙2.10 mmol/L(↓),肌酐48.77 μmol/L；铁测定(Fe)-比色法，2.66 μmol/L(↓)；住院粪便常规组合(常规+镜检+OB+真菌涂片检查)，红细胞+(↑),粪隐血(OB免疫法)阳性(↑)；C-反应蛋白测定(CRP)15.00 mg/L(↑)。

内镜检查：胃镜(图1)提示胃底、胃体、球部、降段见多发息肉，亚蒂或扁平，大小约(2～5)mm×(2～8)mm,表面光滑；肠镜(图2)提示横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠见密布大小不等息肉，部分融合，伴糜烂及坏死组织附着。

图1 胃镜(多发息肉) A：胃窦；B：胃体；C：胃角；D：十二指肠降部

图2 肠镜检查 大小不等息肉伴部分融合、糜烂、坏死组织附着

影像学(CT)检查：胃充盈可，胃窦部壁稍厚；胃、小肠内(上腹为主)可见散在多发小突起，结直肠可见弥漫多发密集分布乳头状凸起，以结肠肝曲、降结肠下段、乙状结肠为著，部分呈团块状凸向肠腔，增强扫描动脉期明显强化，门脉期及延迟期减退，局部管腔狭窄；腹部肠管未见明显肠梗阻征象。腹腔、腹膜后多发小淋巴结。CT(图3)提示右额骨小骨瘤，右枕部皮下囊性灶，拟皮质腺囊肿、表皮样囊肿可能。

诊断及治疗：结合患者家族史及胃肠镜检查结果，考虑家族性腺瘤性病可能性大，予行基因检测。基因检测报告：APC基因的exon16号外显子上发生移码插入突变，该变异分类属于致病性突变(5类)，具体的突变方式为NM_000038:c.4103_4104insTTG;p.Pro1369Ter，变异类型为杂合突变(图4)。

图4 基因检测结果：APC基因突变

结合患者病史及检查结果，“家族性腺瘤病”诊断明确。因患者肿瘤标志物指标高,建议行肠道病变切除术，考虑患者有保肛意愿，为评估远端肠道病变情况，于2020年11月17日行肠镜，循腔进镜，见直肠距肛门8 cm以内息肉数目较少，息肉间黏膜正常，局部取检，直肠病理活检提示直肠管状腺瘤。

患者诊断明确，癌胚抗原显著升高，结合诊疗指南，患者有强手术适应证；考虑患者较年轻，且远端未见明显癌变，为避免造瘘影响日后生活，与患者家属充分沟通后(2020年11月19日)行气内麻下腹腔镜全结肠切除术联合回肠-直肠吻合术，术中于距回盲部以上10 cm处切断回肠，剩余直肠约5 cm处离断直肠，两残端吻合，手术耗时5.9 h。全结肠标本(图5)病理活检(图6)提示,结肠腺瘤性息肉癌变-中分化腺癌，浸润至深基层，神经侵犯(-)，肠旁淋巴结1/14，可见癌转移；免疫组化提示HER-2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2均(+)，微卫星稳定。

图5 全结肠标本：长65 cm，管径3～4 cm，全段肠壁见数百枚息肉

图6 病理结果示结肠腺瘤性息肉癌变-中分化腺癌，浸润至深基层 A：HE×40；B：HE×100

结合肿瘤标记物及病理检查结果，予诊断：家族性腺瘤性息肉病(恶变)。术后患者体温升高，术后3～6 d腹泻，炎症指标逐渐升高，CRP 141.00 mg/L(↑)，盆腔引流出墨绿色液体，查体腹肌紧张，下腹压痛、反跳痛，考虑直肠回肠吻合口瘘合并急性腹膜炎，予泰能抗感染处理后患者仍发热，体温最高达39.1 ℃，炎症指标无明显下降，CRP 180.00 mg/L(↑)。

考虑感染严重，存在手术指征，于2020年11月26日行气内麻下腹腔镜探查中转开腹+盆腔粘连松解+回肠造口。术后患者无发热，体温波动在36.5～36.9 ℃之间，CRP降至52.00 mg/L。病情得到控制后，于2020年12月3日出院。

2021年1月3日，返院行第1疗程辅助化疗，予XELOX方案化疗，过程顺利，无不适，于第2天出院。2021年1月25日，因升结肠恶性肿瘤(T4aN1M0,ⅢA期)返院行第2疗程辅助化疗，行肠镜后见直肠多发息肉，予直肠多发息肉电凝切除术，病理结果示直肠腺瘤；予XELOX方案化疗，过程顺利，无不适，于第5天出院。

2 讨论

家族性腺瘤性息肉病是一种由5号染色体长臂上APC基因突变致病的常染色体显性遗传病[1]，1863年由Virchowl首次描述，Crisp在1882年描述了一个案例[4]，这种常染色体显性遗传疾病存在家族聚集性[5]，该疾病的患者及其家属含有常染色体突变基因，大肠内增生性腺瘤息肉数量大于100个，并且与大肠癌的发生存在一定关系，患者群体存在极高的大肠癌发生风险。

当满足以下条件之一时，高度考虑家族性腺瘤性息肉病:①患者结肠或直肠中有20个以上的腺瘤；②家族性腺瘤性息肉病家族史；③单次结肠镜检查中发现10个以上的腺瘤；④有肠外表现如胃和十二指肠息肉、韧带样瘤、甲状腺和脑肿瘤、骨瘤、先天性视网膜色素上皮肥大、多生牙和表皮样囊肿等[3]；结合基因检测可确诊家族性腺瘤性息肉病[6]。本病例报道患者有大便习惯改变的临床症状，头颅表皮样囊肿的肠外表现，内窥镜提示横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠见密布大小不等息肉，数量>100枚，其伯父有“家族性腺瘤病”病史,基因检测示APC基因exon16号外显子上发生移码插入突变，为典型的家族性腺瘤性息肉病病例。

家族性腺瘤性息肉病患者癌变年龄早，若不加干预，癌变风险几乎为100%，平均癌变年龄为40岁[7]。研究显示，癌变率与年龄呈正相关[8-9]，腺瘤癌变的比率在青年组、中年组和老年组逐渐增高；对大量家族性腺瘤性息肉病家族进行研究后提示癌变是家族性腺瘤性息肉病患者的主要死因，平均癌变年龄为40岁，20岁结直肠癌患病率仅为1%[10]。然而本例患者发病年龄为20岁，确诊恶变年龄为21岁，属于低龄恶变患者。查阅文献后，我们了解到癌变率与结直肠内息肉数成正相关，腺瘤数量<100、100～1 000、>1 000个的家族性腺瘤性息肉病患者的癌变率分别为0.00%、42.11%和79.17%[8]；同时随着腺瘤直径的增加，家族性腺瘤性息肉病患者的癌变率逐渐增加，>10 mm腺瘤发展为晚期肿瘤的风险增加，是≤10 mm腺瘤的两倍[11]；另外腺瘤组织学类型也是影响癌变的危险因素，管状腺瘤凋亡率高，生长缓慢；绒毛状腺瘤凋亡率低，生长相对快，容易癌变；与仅患有管状腺瘤的患者相比，患有管状绒毛或绒毛腺瘤的患者癌变风险显著增加[11]。因此，考虑发病年龄、腺瘤数量、腺瘤大小以及腺瘤组织学类型与家族性腺瘤性息肉病癌变呈正相关关系，是影响家族性腺瘤性息肉病癌变的相关因素。本例患者结直肠内密布大小不等息肉伴融合，数量为数百枚，病理示管状腺瘤，不排除一定程度上为该患者低龄恶变的相关因素。

家族性腺瘤性息肉病患者一旦发现恶变，建议手术治疗。目前家族性腺瘤性息肉病的手术方式包括结直肠次全切除、全结直肠切除联合回肠储袋肛管吻合术(proctocolectomy with ileal pouch-anal anastomosis，IPAA)和全结肠切除联合回肠直肠吻合术(colectomy with ileorectal anastomosis，IRA)[12]。建议基因型不太严重(突变簇区域外的APC突变:密码子1250-1450)和表型不太严重(结肠息肉少于500个，直肠息肉少于<20个)的患者接受IRA，IPPA则推荐给病情较严重的患者[12]。但考虑骨盆解剖复杂，存在出血、性功能受损、盆腔脓毒症和骨盆神经的潜在损伤等[13]因素，造瘘口可能会对日后生活习惯、性生活等造成不便，本例患者也暂无造瘘意愿，综合考虑后予行IRA。

尽管IRA具有更好的肠道功能，患者会阴刺激、夜间排便等术后症状都较轻，也不需要后期的造瘘口护理[14]，但该术式存在吻合口瘘的风险。一旦出现该并发症，则意味着患者需要再次手术和回肠造口术，这无疑给患者的身体及经济造成负担。吻合口瘘的病因被认为是多因素的。研究表明吻合口距肛门边缘的距离可能是吻合口瘘发生的最重要预测因素，吻合口解剖位置越低，吻合口瘘发生的风险越高，距肛门边缘7 cm可能为临界点[15-16]。一项包含132名患者的研究[17]表明肿瘤较大或TnM分期较晚的患者为手术并发症危险因素，直径>3 cm的肿瘤以及TnM分期与吻合口瘘发生率独立相关，肿瘤直径越大，吻合口瘘发生率越高；TnM分期越晚，吻合口瘘发生率越高。一项单因素分析[18]显示术后腹泻是肠瘘的独立危险因素(OR为86.3)，作者推测术后早期腹泻会增加吻合口的腔内压力，从而增加吻合口瘘发生的概率。另外，手术时间可能反映术中的困难程度，尤其适用于危重病人身上，因此手术时间被认为是吻合口瘘的一个可能的危险因素，多个研究表明手术时间延长可能与吻合口瘘发生有关，报道的阈值从220～300 min不等[19-21]，手术持续时间每30 min，吻合口瘘发生率增加(OR为1.11)[22]。本例患者吻合口距离肛门10 cm，TnM分期为T4aN1M0,ⅢA期，术后存在腹泻症状，术程持续5.9 h，可能是患者术后发生吻合口瘘的危险因素。

研究表明，家族性腺瘤性息肉病平均癌变年龄为40岁，1年、5年和10年总生存率分别为76%、59%和52%[23]；而一项随访长达24年的大型前瞻性队列研究发现，结肠镜检查结肠镜检查使结直肠癌发病率和结直肠癌死亡率降低[24]。因此，早期监测对预防家族性腺瘤性息肉病患者恶变及降低家族性腺瘤性息肉病死亡率有重要意义。针对家族性腺瘤性息肉病家族，对于来自未发现APC突变的家庭的高危成员，在40岁之前监测应每两年进行一次，超过40岁后，检查间隔延长至每3～5年一次，50岁时可能是停止监测的阈值[25]；而对于发现携带突变的家庭成员，则建议从青少年期开始定期检查直肠乙状结肠，从25～30岁开始定期检查上消化道，以监测腺瘤的发展[26-27]；若在肠镜下发现息肉, 则需每年至少1次全结肠镜检查, 直至行全结直肠切除术[28]；行IRA的而患者残余直肠段存在癌变风险，行IPPA的患者回肠和肛门过渡区存在癌变风险，因此建议手术后每隔在3～6个月进行一次结肠镜检查[29-30]。但本例患者癌变年龄低，不排除该家族性腺瘤性息肉病群体存在早期恶变的可能，我们建议该患者直系家属尽早行基因检测、胃肠镜监测，了解肠道情况，尽早发现早期病变，必要时行早期预防癌变手术。