艾司氯胺酮复合氢吗啡酮对剖宫产术后镇痛及产后抑郁的影响

刘洋，李熊刚

天门市第一人民医院麻醉科，湖北天门431700

剖宫产是产科常见的术式之一［1］，而手术切口及宫缩会导致产妇术后剧烈疼痛，严重影响产妇术后康复质量及母婴交流。产妇由于生理及心理情绪的变化，围产期更易产生焦虑及抑郁等。临床调查显示中国产妇剖宫产全麻后抑郁发生率达22%，引起广泛关注［2-3］。研究显示，围产期急性疼痛、产后慢性疼痛及哺乳时间长短是产后抑郁新的影响因素［4-5］。目前临床多采用多模式镇痛方案进行剖宫产后术后镇痛，即联合使用多种不同的麻醉技术及药物进行镇痛，以期起到协同作用［6］。氢吗啡酮作为产后术后镇痛的常用药物，用于产科术后静脉自控镇痛（PCIA），镇痛效果类似于舒芬太尼［6-7］，在发挥镇痛作用的同时具有典型阿片类作用；N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂是多模式镇痛药物的重要组成之一，其经典代表药物氯胺酮可加强术后镇痛效果［8］。此外，研究已证实，亚临床剂量氯胺酮具有快速抗抑郁作用［8］。艾司氯胺酮是其S-对映异构体，对NMDA受体有更强的亲和力，鉴于其同时具有镇痛及抗抑郁作用，因此本研究探讨了艾司氯胺酮复合氢吗啡酮对剖宫产术后镇痛及产后抑郁的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年5月—7月我院于腰麻下行经腹剖宫产手术的产妇180例，年龄20～35岁，ASAⅠ～Ⅱ级，单胎妊娠，足月分娩，初产妇。排除标准：存在局麻药物过敏史；对阿片类药物、氯胺酮成瘾；术前合并精神疾病；重度子痫；存在其他使用艾司氯胺酮禁忌。将以上产妇按随机数字表法分为H组、H+ES组、H+ES0组，各60例。5例患者于产后6周失访，故共计175例患者纳入本研究。H组58例，年龄（27.8 ± 4.3）岁，BMI（27.5 ± 2.9）kg/m2；H+ES组58例，年龄（28.6± 4.1）岁，BMI（28.3±3.1）kg/m2；H+ES0组 59例，年龄（28.1 ± 3.9）岁，BMI（27.9 ± 3.8）kg/m2。三组年龄、BMI比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者知情同意。

1.2 剖宫产术后镇痛方法 本实验为双盲设计，麻醉医师、受试者、随访人员均不知受试者分组，注射器外形、标签均相同。术中未见严重不良事件发生，实验对象接受度良好，无剔除病例。产妇术前禁食8 h，禁饮4 h，入手术室后予以心电监护、持续性鼻导管吸氧（2.0～3.0 L/min），开放上肢静脉通道；随后取左侧卧位，常规消毒、铺巾，于L3～4间隙进行蛛网膜下腔穿刺，待流出脑脊液后，给予0.5%罗哌卡因（AstraZenca AB公司）15 mg，测麻醉平面满意后开始手术（维持麻醉平面＜T6）。H+ES0组于胎儿娩出后即刻静脉输注艾司氯胺酮，负荷剂量为0.5 mg/kg，浓度为1 mg/mL，10 min输完；术后PCIA配方为0.2 mg/kg氢吗啡酮（宜昌人福药业有限责任公司，规格5 mL：5 mg）+0.5 mg/kg艾司氯胺酮。H+ES组于胎儿娩出后即刻静脉输注生理盐水代替艾司氯胺酮负荷量，PCIA配方与H+ES0组相同。H组处理与H+ES组相同，PCIA配方为0.2 mg/kg氢吗啡酮。PCIA配方均加入生理盐水稀释至100 mL，持续时间均为48 h（若未到48 h镇痛药物使用完则续量）。镇痛泵参数：持续输注量2 mL/h，单次追加剂量2 mL/次，锁定时间15 min。其中，H+ES0组于产妇出手术室时，再次评估精神及循环状态，确保安全后返回病房。

1.3 观察指标 ①统计手术时间及术中出血量。②术后镇痛效果评价：采用麦吉尔疼痛问卷简表（SF-MPQ）［9］，该表格内容由疼痛分级指数（PRI）、视觉模拟评分（VAS）、现时疼痛强度（PPI）构成，评价产妇术后 4 h（T0）、8 h（T1）、12 h（T2）、24 h（T3）、48 h（T4）5个时间点的疼痛情况。PRI判定根据疼痛性质分为感觉项11类（跳痛、刺痛、刀割痛、锐痛、痉挛牵扯痛、绞痛、热灼痛、持续固定痛、胀痛、触痛、撕裂痛）和情感项4类（软弱无力、厌烦、害怕、受罪及折磨人的），每类疼痛程度：无痛计0分、轻度痛计1分、中度痛计2分、重度计3分；PRI得分为各项分数之和。VAS评分：无痛计0分，剧痛计100分。PPI评定分数：无痛计0分、轻度痛（偶尔因疼痛引起烦恼）计1分、中度痛（常引起烦恼，但克制可以忍受）计2分、重度痛（克制只能忍受部分疼痛）计3分、剧烈痛（疼痛较重，常引起呻吟）计4分、难以忍受的痛（呻吟不止，以致想自杀）计5分。③统计氢吗啡酮消耗量。④抑郁状况评估：术后3 d、6周采用爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）［10］对产妇进行评估。EPDS共10个条目，分别为心境、乐趣、自责、焦虑、恐惧、失眠、应付能力、悲伤、哭泣和自伤。每个条目依据症状严重程度分为4级，分别赋值0～3分，总分0～30分，总分≥13分为产后抑郁症。⑤统计PCIA期间发生的不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件。计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验，组内不同时间点比较采用重复测量方差分析；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组手术时间及术中出血量比较 三组手术时间、术中出血量比较差异无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 三组手术时间及术中出血量（±s）

表1 三组手术时间及术中出血量（±s）

组别H组H+ES组H+ES0组n 58 58 59手术时间（min）59.8±5.9 60.5±6.5 60.1±6.0术中出血量（mL）205.5±5.8 206.1±6.3 205.6±6.4

2.2 三组术后镇痛效果比较 T0、T1时，H+ES0组VAS评分低于其他两组（P均＜0.05）；T0时，H+ES0组PPI评分低于其他两组（P均＜0.05）。T0时，H+ES0组PRI感觉分低于其他两组（P均＜0.05）。T0～T4时，H+ES0组PRI情感分均低于其他两组（P均＜0.05）；T0、T1时，H+ES组PRI情感分低于H组（P均＜0.05）。见表2。

表2 三组术后镇痛评分比较（分，±s）

表2 三组术后镇痛评分比较（分，±s）

注：与同时点H组比较，a P＜0.05；与同时点H+ES组比较，b P＜0.05。

组别H组T0 T1 T2 T3 T4 H+ES组T0 T1 T2 T3 T4 H+ES0组T0 T1 T2 T3 T4 n 58 58 59 VAS评分5.9±0.6 4.5±0.8 2.8±0.5 2.5±0.2 1.9±0.7 5.5±0.9 4.3±0.9 2.6±0.1 2.4±0.5 1.8±0.6 2.9±0.3ab 2.6±0.4ab 2.5±0.3 2.3±0.2 1.8±0.4 PRI感觉分18.9±2.4 14.5±2.9 12.2±2.3 10.6±1.6 10.5±0.3 18.1±1.1 14.1±1.4 11.9±2.0 10.4±1.9 10.1±1.1 14.5±0.9ab 13.9±2.1 11.7±1.3 9.9±1.8 9.5±1.2 PRI情感分9.6±1.8 7.9±1.2 5.2±1.9 4.1±1.5 3.2±0.6 5.1±1.1a 4.8±1.5a 4.6±1.2 3.9±0.6 2.8±0.8 2.4±0.7ab 2.0±0.9ab 1.8±0.5ab 1.6±0.7ab 1.1±1.0ab PPI评分3.5±1.1 2.5±1.2 2.3±0.7 1.9±0.8 1.3±0.8 3.6±0.9 2.4±0.9 2.2±0.4 1.8±0.9 1.2±0.6 2.2±0.6ab 2.1±0.8 2.2±0.6 1.9±0.7 1.2±0.2

2.3 三组氢吗啡酮消耗量比较 T0～T4时，H+ES0组氢吗啡酮消耗量少于其他两组（P均＜0.05）；T0时，H+ES组氢吗啡酮消耗量少于H组（P＜0.05）。见表3。

表3 三组氢吗啡酮消耗量比较（mg/kg，±s）

表3 三组氢吗啡酮消耗量比较（mg/kg，±s）

注：与同时点H组比较，a P＜0.05；与同时点H+ES组比较，b P＜0.05。

组别H组H+ES组H+ES0组n 58 58 59氢吗啡酮T0 3.5±0.3 2.2±0.5a 1.2±0.4ab T1 5.5±1.6 5.8±1.5 3.5±0.2ab T2 8.5±0.5 8.9±0.1 5.6±0.3ab T3 11.2±0.2 11.3±0.7 8.5±1.0ab T4 15.9±0.3 16.2±1.5 10.8±0.8ab

2.4 三组EPDS评分比较 术后3 d及6周，H+ES0组EPDS评分低于其他两组（P均＜0.05），见表4。

表4 三组EPDS评分比较（分，±s）

表4 三组EPDS评分比较（分，±s）

注：与H组比较，a P＜0.05；与H+ES组比较，b P＜0.05。

组别H组H+ES组H+ES0组n 58 58 59 EPDS评分术后3 d 8.5±3.8 8.8±4.1 4.9±2.4ab术后6周5.8±1.2 6.1±0.9 4.1±0.4

2.5 三组不良反应情况比较 各组均未出现严重不良反应，H+ES0组头晕及嗜睡发生率略高于其他两组，但差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表5。

表5 三组不良反应情况比较（例）

3 讨论

截至2018年，中国剖宫产率已达36.7%［1］，剖宫产产妇数量众多，同时剖宫产产妇因多种因素易导致产后抑郁，目前已成为重要的公共卫生问题。剖宫产术后疼痛是产后抑郁的促进因素，目前临床常采用阿片类药物进行镇痛，但由于阿片类药物存在不良反应，因此探索围术期最小化使用阿片药物、提升镇痛质量、更好地发挥多模式镇痛的优势是亟待解决的问题，也是加速康复外科的核心理念之一。

本研究中H+ES0组患者给药方式为胎儿娩出后即刻静脉推注艾司氯胺酮0.5 mg/kg，该剂量及给药方式与促进子宫收缩类药物（卡贝缩宫素、卡前列素氨丁三醇）合用可引起产妇严重的心动过速，但这种心血管兴奋作用可被艾司洛尔拮抗，因此将给药方式改为静脉连续输注，以降低对循环的影响。研究显示，单次亚剂量的氯胺酮不仅显著减轻术后阿片类药物需求量及术后疼痛强度，还可诱导快速和持续的抗抑郁作用［11］。本研究结果显示，术后4 h，H+ES0组VAS评分、PPI评分、PRI感觉分均低于另外两组，表明产妇术后早期急性疼痛得到显著缓解，并且H+ES0组患者氢吗啡酮需求量低于其他两组。

艾司氯胺酮镇痛机制较为复杂，其通过选择性阻滞脊髓网状结构束的痛觉传入信号，阻断疼痛信号向丘脑和皮质区传递，从而产生镇痛作用，也可以直接与中枢及脊髓背角阿片类受体结合发挥镇痛作用。氢吗啡酮为阿片类药物，可使神经末梢释放乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及P物质等神经递质减少，从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛等各种效应。中枢敏化可能导致人损伤后疼痛超敏状态，其由C-纤维疼痛促发，脊髓背角的NMDA受体激活是其中重要的因素，NMDA受体参与了由高阈值初级传入引起的中枢敏化的诱导和维持［12-13］。研究表明，氯胺酮可以抑制外源性伤害刺激所导致的中枢敏化，减少NMDA受体介导的继发性疼痛现象［13］。此外，NMDA受体阻断与阿片类药物还具有协同作用，可增强阿片类药物的镇痛效果，这可能也是H+ES0组氢吗啡酮消耗量较少的原因之一。艾司氯胺酮的作用机制不是相互排斥的，它可能以互补的方式发挥突触可塑性的急性变化，导致兴奋性突触的持续强化，而兴奋性突触是抗抑郁行为所必需的［11］。本研究结果显示，H+ES0组 PRI情感分 T0～T4时低于其他两组，H+ES组T0、T1时低于H组，表明应用小剂量艾司氯胺酮在一定程度上能缓解产妇术后因疼痛带来的不良情绪。综合考虑各组评分，H+ES0组术后镇痛质量最佳，产妇术后体验较好。

研究发现，单次静脉注射亚临床剂量氯胺酮后即具有抗抑郁作用，72 h达到高峰，并可持续1周［14］。在本研究中，H+ES0组术后3 d EPDS评分低于其他两组，且H+ES组与H组比较并无统计学差异，表明术中给予0.5 mg/kg艾司氯胺酮可有效改善产妇术后3 d的抑郁情况。这与既往研究［11］结果相符。其抗抑郁作用可能与其多重的药理作用机制有关，尚无统一定论。目前比较认可的是艾司氯胺酮一方面阻断了谷氨酸对NMDA受体的作用，另一方面增加了突触间隙内谷氨酸的含量，导致AMPAR激动增强引起细胞内一系列生物化学反应从而产生抗抑郁作用。AMPAR激动的增强可以促进脑源性神经营养因子的表达上调，参与突触可塑性、神经元发育及功能的调节，促进蛋白合成和树突生长［14-15］。此外，艾司氯胺酮抗抑郁机制可能还包括通过多种信号通路介导促进多巴胺神经元结构重塑，调节多巴胺的表达。如NMDA受体2B选择性突触外NMDA受体抑制，GABA能中间神经元NMDAR的抑制，外侧缰核神经元NMDAR依赖性爆发放电的抑制，以及α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸受体激活的作用等。氯胺酮的抗抑郁作用与调节突触可塑性的下游机制之间的联系，包括脑源性神经营养因子、真核细胞延伸因子2、雷帕霉素和糖原合成酶激酶3等［11］。

本研究还发现，H+ES0组患者PCIA期间头晕、嗜睡发生率略高于另外两组，但差异并无统计学意义。由于患者的不良反应轻微，呈自限性，不需要额外治疗。值得关注的是，有研究称术后持续小剂量泵注艾司氯胺酮并未发现对母乳喂养时间产生影响，有利于术后早期哺乳，促进母婴关系的发展［16］。因此认为术中给予0.5 mg/kg艾司氯胺酮静脉连续输注，术后小剂量PCIA治疗安全有效。

综上所述，艾司氯胺酮复合氢吗啡酮用于剖宫产术后镇痛可安全有效缓解早期术后疼痛，显著降低阿片类药物用量，对减轻产妇抑郁情绪起一定的积极作用。术后小剂量PCIA持续输注，可能对患者更为有益，应值得推广。未来可以进一步探讨PCIA的最低抗抑郁剂量，以期为临床实践提供新思路。