血清Gal-3、Chemerin水平与急性STEMI患者冠状动脉血栓负荷的关系

韦炜，黄学成，张景昌，袁杰林

南宁市第二人民医院心内科，南宁530031

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是目前人群死亡的主要原因［1］。大多数STEMI是由动脉粥样硬化斑块破裂和继发性血栓形成导致血管闭塞引起［2］。研究显示，梗死相关动脉通常有高负荷血栓形成，冠状动脉（冠脉）内血栓负荷程度与血管内皮功能障碍和炎症反应关系密切［3-4］，而内皮功能障碍和炎症又与STEMI的发病机制及预后密切相关［5］。半乳糖凝集素3（Gal-3）是可溶性β-半乳糖苷结合凝集素的成员，编码单一基因，位于14号染色体上，由巨噬细胞、单核细胞和上皮细胞分泌，对炎症、纤维化、免疫、组织修复以及细胞增殖有调节作用［6-7］。趋化素（Chemerin）是一种新型的脂肪因子，在脂肪分化、成熟、代谢及免疫应答和胰岛素抵抗的调节中起关键作用［8］。此外，其还充当炎症介质，以促进巨噬细胞、未成熟树突状细胞的迁移以及促炎细胞因子的产生［9］。因此，本研究探讨血清 Gal-3、Chemerin 水平与急性STEMI患者冠脉内血栓负荷的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年7月—2020年7月于我院急诊行经皮冠脉介入治疗（PCI）的急性STEMI患者187例。纳入标准：符合急性STEMI的诊断标准［10］，并符合PCI治疗适应证；发病12 h内入院；无深静脉血栓形成等血栓栓塞性疾病史；患者或家属自愿签署知情同意书。排除标准：陈旧性心肌梗死或既往PCI治疗史；入院前接受药物溶栓；合并心脏瓣膜疾病、慢性心力衰竭、严重肝肾功能不全、自身免疫性疾病和恶性肿瘤等；患急性传染病、近期感染，应用免疫抑制剂或糖皮质激素。依据冠脉造影检查所示血栓负荷程度［11］，将患者分为高负荷组（n=81）和低负荷组（n=106）。本研究经医院医学伦理委员会审查通过（2017-F016）。

1.2 冠脉血栓负荷评价 根据冠脉造影时的影像资料判定冠脉内血栓负荷情况。高血栓负荷［11］：①血栓长度≥相关血管内径3倍；②闭塞近端有＞5 mm长条血栓或存在漂浮血栓或存在齐头闭塞；③闭塞相关血管的直径＞4 mm；④闭塞远端造影剂滞留。同时满足以上任意2项即为高血栓负荷。

1.3 临床资料收集 收集两组临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、体质量指数（BMI），既往史（高血压史、糖尿病史），血常规、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）、cTnI、hs-CRP。根据造影结果对冠脉病变情况进行评估，计算Gensini积分［12］。冠脉管径狭窄率≤25%计1分；25%＜狭窄率≤50%计2分；50%＜狭窄率≤75%计4分；75%＜狭窄率≤90%计8分；90%＜狭窄率＜100%计16分，狭窄率=100%计32分。同时对不同节段冠脉病变血管按相应系数进行评分，总积分为各分支狭窄率得分乘以病变所在血管节段的不同系数之和。

1.4 血清Gal-3、Chemerin检测 采集STEMI患者于急诊PCI术前肘静脉血5 mL，加入含乙二胺四乙酸（EDTA）无菌离心管中，以3 000 r/min（离心半径8 cm）4℃离心10 min，取上清液，分装存储在-80°C冰箱。用ELISA法检测Gal-3、Chemerin，试剂盒购自美国R＆DSystems公司。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。符合正态分布计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析急性STEMI患者冠脉内血栓负荷的影响因素；绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清 Gal-3、Chemerin对急性STEMI患者冠脉内血栓负荷的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床指标比较 高负荷组血清Gal-3、Chemerin、cTnI、hs-CRP水平高于低负荷组（P均＜0.05），两组其他临床指标比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 两组临床指标比较

2.2 急性STEMI患者发生冠脉内高血栓负荷的危险因素 将表1中具有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析（α入=0.05，α出=0.10），以冠脉内血栓负荷高低为因变量（高负荷=1，低负荷=0），以Gal-3、Chemerin、hs-CRP、cTnI为自变量。结果显示，Gal-3、Chemerin、cTnI、hs-CRP 均为急性 STEMI患者发生冠脉内高血栓负荷的影响因素（P均＜0.05），见表2。

表2 急性STEMI患者发生冠脉内高血栓负荷的影响因素分析

2.3 Gal-3、Chemerin对急性STEMI患者发生冠脉内高血栓负荷的预测价值 Gal-3、Chemerin联合预测急性STEMI患者发生冠脉内高血栓负荷的曲线下面积高于二者单独预测（Z分别为2.075、2.517，P均＜0.05）。见表3。

表3 血清Gal-3、Chemerin对急性STEMI患者发生冠脉内高血栓负荷的预测价值

3 讨论

冠脉高血栓负荷形成过程由斑块内容物本身的不稳定性、异常激活的血小板及凝血系统、血管损伤程度等多因素共同参与［13-14］。如血管损伤程度较高的患者，因炎症反应程度较高或斑块内坏死核心和脂质成分较高［15］，当冠脉内不稳定粥样斑块糜烂或破裂时，组织因子和胶原蛋白释放增加，一方面胶原蛋白使血小板黏附、激活和聚集，形成血小板较多的白色血栓等；另一方面组织因子等导致凝血反应的激活，此时凝血系统与血小板共同且相互作用增加，导致血栓形成增多，最终导致高血栓负荷［13］。对高血栓负荷患者直接行PCI可能导致血栓的脱落或破裂，进而使远端或微循环血栓栓塞，最终导致无复流或不良预后［16-17］。因此筛选并早期识别高血栓负荷的危险因素，早期进行危险分层发现高血栓负荷的高危患者，对个体化防治非常重要。

研究发现，Gal-3参与心脏等器官的炎症和纤维化，其对巨噬细胞的吞噬功能至关重要。Gal-3刺激成纤维细胞产生Ⅰ型胶原，其在心脏不良重塑的发生及心力衰竭发病中发挥重要作用［18］。Gal-3可预测冠心病患者的长期心血管病病死率，Gal-3在动脉粥样硬化病变的破裂易发区表达升高［19］。心肌梗死患者的Gal-3水平与梗死灶大小、梗死灶愈合和左心室重构关系密切［20］，但Gal-3水平与冠脉高血栓负荷的相关性目前尚未见文献报道。Chemerin最初是从损伤的银屑病皮肤中被鉴定出［21］，随后被证明是炎症反应中的一种功能蛋白，是Chemerin受体23（ChemR23）的配体，Chemerin和ChemR23在白色脂肪组织中均高表达［8］，而Chemerin/ChemR23轴在脂肪形成和脂肪细胞代谢中起关键作用［22］。除此之外，其他研究还发现Chemerin在包括炎症、免疫应答、胰岛素抵抗和血管生成的调控等多种生物过程中具有多效性作用［8］。充当炎性介质的Chemerin可促进巨噬细胞和未成熟树突状细胞的迁移，而巨噬细胞向泡沫细胞的转变导致动脉粥样硬化的发生发展.在动脉粥样硬化进展后期巨噬细胞的聚集持续增加导致斑块破裂和血栓形成［9］。

本研究发现，急性STEMI患者高负荷组血清Gal-3、Chemerin水平升高，多因素Logistic回归分析也提示Gal-3、Chemerin是高血栓负荷的独立危险因素，说明Gal-3和Chemerin可能直接参与了冠脉内的血栓形成。高水平的Gal-3和Chemerin可能通过增加斑块不稳定性及血管损伤程度，继而导致高血栓负荷的发生。Gal-3被认为是动脉粥样硬化斑块进展和不稳定性增加的生物标志物，其可诱导巨噬细胞摄取修饰的LDL而增加斑块的形成，还可通过诱导巨噬细胞表达促炎介质而加剧炎症反应进而促进血管损伤，而Gal-3又支持单核细胞迁移至受损的血管壁，被活化的单核细胞释放一系列的溶解酶增加了斑块中纤维帽的不稳定性［23］，使斑块破裂或脱落并栓塞相关血管的风险增加。当冠脉内不稳定粥样斑块破裂时，因组织因子等释放增加而激活凝血反应，与血小板共同作用，最终增加导致血栓形成增多，是导致高血栓负荷的机制之一［14］。此外，Chemerin可通过Chemerin/ChemR23轴增加活性氧的产生来抑制sirt1的表达，促进NF-κB活化和p65乙酰化，诱导炎症反应［24］。

有研究已证实，冠心病患者Chemerin水平与hs-CRP、白细胞介素6及肿瘤坏死因子α等炎症因子高度相关，与冠心病患者未钙化的斑块数量也呈正相关。提示血清Chemerin水平与冠脉粥样硬化程度相关，但该研究并未对Chemerin是否可作为斑块破裂和血栓形成的标志物进行研究［25］。本研究结果发现，高负荷组患者的Chemerin与hs-CRP水平均显著升高，而有研究已证实高血栓负荷和CRP水平呈正相关［26］，提示Chemerin可能充当炎性介质增加了动脉粥样硬化和血栓形成。Chemerin和CRP水平升高增加了斑块破裂风险，因此导致急性STEMI患者高血栓负荷的发生。cTnI水平与隐匿性冠脉斑块负担和长期心血管不良事件的发生独立相关，且与坏死性心肌组织增加有关［11］，本研究发现高负荷组cTnI水平高于低负荷组。提示Gal-3、Chemerin水平升高的患者，因血栓负荷高导致心肌组织灌注较差，梗死区域可能大于低负荷组。提示Gal-3和Chemerin还可作为急性STEMI患者炎症反应及心肌梗死严重程度的评估指标。

ROC曲线结果显示，Gal-3和Chemerin对急性STEMI患者冠脉内高血栓负荷有预测价值，且Gal-3联合Chemerin预测效能更高。提示联合检测血清Gal-3、Chemerin可辅助临床早期预测高血栓负荷的发生风险。研究认为对高血栓负荷患者行PCI前早期给予替罗非班药物治疗或采用手动血栓抽吸导管等相应的处理来预防远端栓塞或无复流的发生［14］，因此早期联合监测两指标可指导临床对此类患者进行个体化诊疗，增加临床获益。

综上所述，血清Gal-3、Chemerin水平升高是急性STEMI患者冠脉内血栓负荷升高的独立危险因素，早期联合检测两指标可有效评估急性STEMI患者冠脉内血栓负荷程度，筛选出高血栓负荷患者以指导临床制定个体化诊疗方案，改善患者预后。