贝伐单抗联合治疗方案在胶质母细胞瘤Ⅱ期/Ⅲ期临床试验的研究进展

胡奕奕，王宏勤，段虎斌，郎丽敏

脑胶质瘤是颅内常见的原发性恶性肿瘤，我国脑胶质瘤年发病率为5/10万～8/10万，其中胶质母细胞瘤约占一半以上，同时具有较高的侵袭性、易复发性和不可治愈性。目前公认的治疗方案可追溯至2005年Stupp等[1]的研究，即在保证安全前提下尽可能多的切除肿瘤，同时给予同步放化疗和辅助化疗。按照Stupp方案治疗的病人中位生存期为12～15个月，平均复发时间为7个月，复发病人中位生存期仅为6～7个月。由此可见，胶质母细胞瘤病人的治疗效果仍有待提高。

1 贝伐单抗的药理机制

随着对胶质母细胞瘤分子病理及分型的深入研究，识别不同的病理类型和进展阶段，再进行针对性治疗可使病人得到更大的生存获益。其中血管内皮生长因子相关通路在胶质母细胞瘤发展中发挥着重要作用：一方面，肿瘤等组织释放相关因子特异性结合血管内皮细胞受体促进血管增殖，导致肿瘤浸润、转移；另一方面，诱导生成的肿瘤血管发育不成熟，存在结构及功能异常，易发生渗出等，引起肿瘤间质内压力过高，影响化疗药物起效[2]。贝伐单抗是一种重组人源化的IgG1单克隆抗体，可阻断血管内皮生长因子与配体结合，从而明显降低因血管快速增殖发生的肿瘤侵袭，同时促进血管内皮修复，明显降低血管通透性，减轻血管源性脑水肿，并促进化疗药物的渗透。

2 贝伐单抗联合治疗方案

已完成的Ⅱ/Ⅲ期临床试验可见，贝伐单抗单药方案应用较少，主要原因是可能引起出血等并发症，仅评估复发的胶质母细胞瘤病人疗效。早期两项Ⅱ期临床研究结果显示，单药治疗方案较先前化疗方案(如甲基苄肼+环己亚硝脲+长春新碱方案等)有较大的抗肿瘤活性，如生存期延长、类固醇药物使用剂量减少等，同时常见的不良反应如疲劳、高血压、恶心及3级以上不良事件发生率基本等同贝伐单抗在其他肿瘤中的数据[3-4]，促进了美国食品和药品管理局(FDA)对贝伐单抗的批准使用。进一步优化单药治疗方案，可减少其引起的并发症，分为两种方案，一是选择脑动脉内灌注贝伐单抗局部治疗，二是调整使用时间和剂量，然而尚无大样本数据支持其疗效更优。

评估贝伐单抗联合治疗方案，无论是试验数量还是纳入病人数量均远大于单药方案，结果具有可信度，这些治疗方案归纳为以下6种：烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、亚硝基脲类、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)通路抑制剂、间质表皮转化因子(MET)通路抑制剂。

2.1 贝伐单抗联合烷化剂 替莫唑胺是具有代表性的烷化剂药物，通过对DNA鸟嘌呤O6烷基化，干扰肿瘤细胞自我修复，进而达到抗肿瘤的目的。目前标准的Stupp方案以替莫唑胺为主要化疗药物，因此，贝伐单抗联合替莫唑胺疗效及安全性被广泛地评估。

首次诊断的胶质母细胞瘤病人，贝伐单抗联合治疗方案为Stupp方案+贝伐单抗。Lai等[5]多中心研究显示，联合贝伐单抗较单纯Stupp方案相比，病人6个月无进展生存率显著延长(88%和58%)。以下两项大型Ⅲ期临床研究，进一步证实了贝伐单抗在无进展生存期方面的作用。Chinot等[6]将921例病人随机分为贝伐单抗联合治疗组及Stupp方案组，该研究疗效的评估项目和标准较之前的研究更严格，如影像学的评估、糖皮质激素的使用、生存质量的评估及简易精神状态检查量表，结果显示，贝伐单抗联合治疗组无进展生存期(10.6个月和6.2个月)显著延长了4.4个月，贝伐单抗联合治疗组、Stupp方案组使用过糖皮质激素病人百分比分别为2.2%和9.3%，卡氏功能状态评分(KPS)维持在70分以上时间分别为9个月和6个月，以上数据均证明了贝伐单抗联合治疗方案的益处，但两组不良事件发生率较接近(98.5%和96.0%)，联合治疗组严重事件发生数量更多，且血栓栓塞、出血、消化道穿孔等发生率更高。Gilbert等[7]研究方法及数据结果类似，进一步论证了贝伐单抗早期用药仅在无进展生存期方面的显著作用，未发现其能延长总生存期。

复发胶质母细胞瘤病人的贝伐单抗联合治疗方案为替莫唑胺+贝伐单抗。但由于病人预后差，近年来对该方案的优化主要是改变替莫唑胺使用剂量等。临床研究数据显示，6个月无进展生存率分别为4.7%、18.8%、52.0%，总生存期为16.7～37.0周[8-11]。6个月无进展生存率变化范围较广，其原因可能是由于研究影像学评估的主观可变性所致，如采用RANO标准或Macdonald标准判断肿瘤是否进展。

2.2 贝伐单抗联合拓扑异构酶抑制剂 伊立替康为拓扑异构酶1抑制剂，在DNA合成过程中可诱导DNA单链断裂，从而使DNA双链结构解旋并阻止断裂单链再连接，达到细胞毒性目的。伊立替康是应用于复发胶质母细胞瘤的早期药物之一。

首次诊断的胶质母细胞瘤病人联合治疗方案为伊立替康+以贝伐单抗为主要化疗药物方案或伊立替康+贝伐单抗+Stupp方案，对照组多采用Stupp方案。3项随机对照研究中，有两项将6个月无进展生存率作为主要终点事件，结果均支持贝伐单抗联合伊立替康在无进展生存期方面的积极作用，但低于贝伐单抗联合替莫唑胺方案[12-14]。影像学对肿瘤的假性进展尚无规范标准，以无进展生存期作为主要终点事件可能结果具有主观性。不良事件中，联合伊立替康方案治疗后病人消化系统毒性方面发生率较多，如腹泻、口腔炎、消化道穿孔等，且有1例病人发生死亡。复发胶质母细胞瘤病人联合治疗方案为伊立替康+贝伐单抗。Gilbert等[15]进行的单中心随机对照试验显示，贝伐单抗+伊立替康与贝伐单抗+替莫唑胺无进展生存时间方面近似，且数据基本与其他前瞻性研究结果相似，而在总生存期方面贝伐单抗+替莫唑胺更优。贝伐单抗+替莫唑胺未出现意外事件，不良事件多为低级，病人可耐受。

2.3 贝伐单抗联合亚硝基脲类 亚硝基脲类属于细胞周期非特异性药物，用于胶质母细胞瘤治疗的药物有依托泊苷、洛莫司汀等，其中洛莫司汀具有良好的脂溶性，可通过血脑屏障，目前常用于复发病人的挽救性治疗。Taal等[16]研究将Ⅱ期临床试验结果以9个月总生存率作为首要终点，结果显示贝伐单抗+洛莫司汀组(87%)显著高于贝伐单抗单药治疗组(38%)及洛莫司汀(43%)单药治疗组。贝伐单抗联合洛莫司汀方案治疗的病人骨髓抑制事件增多，尤其是血小板减少症。为减少贝伐单抗应用的不良事件发生，Weathers等[17]将治疗方案调整为贝伐单抗(5 mg/kg，3周1次)+洛莫司汀，结果显示两组无进展生存期和总生存期无明显改善，但进一步证实贝伐单抗联合洛莫司汀具有明显的骨髓抑制作用。

2.4 贝伐单抗联合mTOR通路抑制剂 mTOR作为众多信号转导通路汇聚的作用靶点，是近年来靶向治疗研究的重要方向。目前已完成的Ⅱ期临床试验仅有依维莫司、替西罗莫司。

首诊的胶质母细胞瘤病人客观缓解率为61%，6个月无进展生存率为73%，无进展生存期为11.3个月[18]，与贝伐单抗+Stupp方案数据相似。不良事件发生类型与贝伐单抗相关的发生率均较低，如高血压(14%)、静脉血栓栓塞(13%)、蛋白尿(5%)等；与依维莫司相关的发生率均较低，如肺炎(7%)、口腔黏膜炎(5%)、高脂血症(4%)等。

关于复发胶质瘤母细胞瘤mTOR抑制剂联合贝伐单抗的临床研究较少，替西罗莫司+贝伐单抗方案[19]纳入的病人仅有13例，m-PFS(8周)、m-OS(15周)未能证实该联合治疗方案的优势。总之，mTOR抑制剂作为化疗靶点在胶质母细胞瘤临床研究中，无论是作用机制还是疗效尚未得到明确，期待新一代药物的开发及试验。

2.5 贝伐单抗联合EGFR通路的分子靶向药物 EGFR信号通路的分子靶向治疗药物包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(如厄洛替尼)、单克隆抗体类(如EGFR-西妥昔单抗)，其均得到了临床前广泛评价，但贝伐单抗参与的联合治疗方案数量较少。

首次诊断胶质母细胞瘤联合治疗方案为厄洛替尼+贝伐单抗+Stupp方案，59例病人中位无进展生存期为13.5个月，中位总生存期为18个月，均略高于贝伐单抗+Stupp方案，但由于病例数量较少，需纳入大样本量病人进一步观察。与厄洛替尼相关的不良事件包括皮疹、腹泻等发生率较低[20]。

复发胶质母细胞瘤病人的治疗方案包括厄洛替尼+贝伐单抗、西妥昔单抗+贝伐单抗+伊立替康。厄洛替尼+贝伐单抗方案6个月无进展生存率为29.2%、无进展生存期为18周[21]；西妥昔单抗+贝伐单抗+伊立替康方案无进展生存期为25.5周，中位总生存期为27周，均低于贝伐单抗其他联合治疗方案，皮肤毒性事件发生仍常见[22]。

2.6 贝伐单抗联合MET通路的单克隆抗体药物 c-MET属于受体酪氨酸激酶家族，常在上皮细胞中表达，多与天然配体肝细胞生长因子(HGF)结合，并通过细胞内多种信号转导维持正常生理功能。目前已知的多数肿瘤中，HGF/c-MET异常是较常见，胶质母细胞瘤c-MET表达水平高于低级别胶质瘤，近年来已成为靶向治疗方向。

复发胶质母细胞瘤评估奥纳妥珠单抗+贝伐单抗疗效及安全性[23]，病人无进展生存期(3.9个月)较低，但亚组分析发现，HGF高表达群组无进展生存期可达6.1个月，提示治疗方案有效性；不良事件周围水肿(44.6%)、低蛋白血症(12.3%)发生率较高。

需要注意的是，针对该通路的其他抑制剂多数处于Ⅰ期临床研究，对其耐药性机制的研究发现几种关键蛋白，如成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、环氧化酶2(COX2)等，提示多靶点联合治疗可能产生较好的疗效。

3 小 结

对于首次诊断的胶质母细胞瘤，贝伐单抗联合Stupp方案是目前应用最多、广泛的一种，其能延长病人中位无进展生存期，但并非使病人得到总的生存收益。一项网状Meta分析对比贝伐单抗联合Stupp方案、贝伐单抗联合伊立替康、贝伐单抗联合西仑吉肽及单纯Stupp方案，比较生存期显示，各方案差异无统计学意义，但从秩序图上推断联合治疗方案可能有较好的干预效果，一定程度上反映了贝伐单抗的积极意义[24]。复发的胶质母细胞瘤病人目前尚无统一的治疗方案，贝伐单抗联合伊立替康应用较早，既往研究显示，与贝伐单抗单药方案相比，联合方案6个月无进展生存率、客观反映率较高[25]。其他的治疗方案相互之间尚缺乏直接的临床前瞻性数据对比。贝伐单抗联合治疗方案的Ⅱ期/Ⅲ期临床研究资料汇总见表1～表3。尽管对胶质母细胞瘤的治疗一直在进步，肿瘤进展和复发仍不可避免，治疗前景广阔，需进一步优化治疗方案，并开展前瞻性大样本随机对照试验，以此获得循证证据指导临床工作。

表1 贝伐单抗联合替莫唑胺Ⅱ期/Ⅲ期临床研究资料比较

表2 贝伐单抗联合伊立替康Ⅱ期/Ⅲ期临床研究资料比较

表3 贝伐单抗联合其他方案Ⅱ期/Ⅲ期临床研究资料比较