加味人参养荣丸对维持性血透肾性贫血铁调素的影响

黄 玲 易琴霞 侯延军 石春珍

肾性贫血是慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD) 的严重并发症之一,是指各种肾脏病致肾功能下降时,肾脏促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)生成减少及血浆中一些毒性物质干扰红细胞生成并缩短其寿命而导致的贫血[1]。有研究显示CKD接受血液透析治疗的患者肾性贫血发生率为62.1%[2]。肾性贫血常常会严重影响患者的生活质量，同时也会增加就医成本，且还会增加患者血管硬化和左心室肥厚的风险，同时心血管事件发生的概率也会明显增加。我科运用中西医结合的方法治疗本病，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择九江市中医医院2019年9月—2020年10月收治的维持性血透肾性贫血患者60例作为研究对象，患者及家属均对本研究知情并签署知情同意书，通过医院伦理委员会批准同意开展研究，将患者按照随机数字表法分为治疗组30例，对照组30例。其中，对照组30例中，男17例，女13例；平均年龄(48.36±9.68)岁；平均病程(5.98±2.24)年。治疗组30例中，男15例，女15例；平均年龄(51.26±10.60)岁；平均病程(6.13±2.61)年。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准西医诊断标准：依照美国国家肾脏病协会[3]“肾脏病生存质量指导”(K/DOQI)慢性肾衰竭伴有贫血患者，GFR<10 ml/(min·1.73 m2),血红蛋白(Hb)在60～100 g/L，并除外其他原因导致的贫血。中医诊断标准：中医辨证分型按《中药新药临床研究指导原则》[4]中“中药新药治疗慢性肾功能衰竭临床研究指导原则”及“中药新药治疗血虚证临床研究指导原则”综合制定。

1.3 纳入标准临床诊断符合慢性肾脏病诊断，并处于CKD V期，且进行维持性血液透析治疗已达3个月以上的患者；符合CKD肾性贫血诊断标准，选择轻度和中度贫血的患者；符合慢性肾功能衰竭的诊断辨证分型标准，且符合中医血虚证证候诊断标准；年龄在18周岁(含)以上，且感染、酸中毒、高血压、心衰等得到有效控制；已签署知情同意书。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法全部患者均采用德国费森尤斯F4008B透析机,聚砜膜(F6)透析器,膜面积1.3 m2,碳酸氢盐透析,每周透析8～12 h。所有患者标准化透析量(KT V)1.2±0.3。2组患者均适当休息，纠正水、电解质平衡紊乱，同时优质低蛋白饮食及降血压、纠正电解质紊乱及酸碱代谢失衡等。对照组：给予右旋糖酐铁分散片(生产厂家: 江西华太有限公司，规格:25 mg/片，批准文号:国药准字 H20051946) 联合重组人促红素注射液(生产厂家:深圳新鹏生物医药有限公司，规格: 4000 IU/1 ml/支，批准文号:国药准字S20113003)治疗。其中口服右旋糖酐铁分散片每次2片，每日3 次，重组人促红素注射液皮下注射1 次4000 IU，每周1～2 次。治疗组：在对照组基础上加口服加味人参养荣丸治疗。具体药物组成为：炙黄芪30 g，生晒参15 g，炒白术20 g，茯苓20 g，陈皮15 g，全当归50 g，生薏苡仁20 g，白芍15 g，山药20 g，山萸肉30 g,熟地黄30 g，远志20 g，炙甘草10 g，肉桂15 g，五味子20 g,仙鹤草50 g，泽泻20 g。上药1剂，煎汤取汁，浓缩后制成浓缩丸，每剂200丸，分早晚服，每次20粒，每日3次，1个月为一个疗程。2组均持续治疗3个月后进行病情评估。

1.4.2 观察指标参照《中药新药临床研究指导原则》[4]中慢性肾功能衰竭症状分级量化表进行评分，按照轻(1 分)、中(2 分)、重(3 分) 对临床症状进行计分。观察2组总有效率、治疗前后中医证候积分及血红蛋白、红细胞压积、红细胞、血清铁、不饱和铁结合力、铁蛋白、铁调素、超敏C反应蛋白水平比较。

1.4.3 疗效判定标准显效: 红细胞压积(HCT)> 35% 或改善≥10%，血红蛋白浓度(Hb)≥100 g/L,贫血临床症状基本缓解；有效: HCT上升≥5%，Hb上升≥100 g/L,贫血症状好转；无效: 临床症状以及HCT、Hb 等指标无明显改善。中医证候疗效标准：中医症状积分值变化(%)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。显效:积分变化≥70%;有效:积分变化30%～69%;无效:积分变化≤29%。

2 结果

2.1 2组患者治疗总有效率比较对照组总有效率为70.00%，治疗组总有效率为93.33%，2组比较，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗总有效率比较 (例，%)

2.2 2组患者治疗前后证候积分比较治疗组在证候积分方面优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后证候积分比较 (例，

2.3 2组患者治疗前后血红蛋白、红细胞压积、红细胞、血清铁、不饱和铁结合力、铁蛋白、铁调素、超敏C反应蛋白水平比较治疗组在血红蛋白、红细胞压积、红细胞、血清铁、不饱和铁结合力、铁蛋白、铁调素、超敏C反应蛋白水平方面优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血红蛋白、红细胞压积、红细胞、血清铁、不饱和铁结合力、铁蛋白、铁调素、超敏C反应蛋白水平比较 (例，

3 讨论

肾性贫血；是指因各种 CKD 进展所引起的贫血，是 CKD 的重要临床表现，是 CKD 患者发生心血管并发症的独立危险因素。CKD 患者的贫血为造血功能障碍性贫血，属正常细胞、正常色素性贫血。最常见的贫血可逆因素为缺铁性贫血，除此之外，≤10% 的血液透析患者还存在着缺乏维生素B12及叶酸[5]。多个指南推荐[6]，常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好地预防铁缺乏并且促进红细胞的生成，可显著改善CKD 患者铁储备和长期生存率[7]。EPO缺乏和铁的利用不足是引起肾性贫血的主要原因。由于CKD患者铁调素上升，小肠的铁吸收受到抑制、网状内皮系统巨噬细胞的铁释放减少[8]，铁在网状内皮系统的堆积，尤其是肝脏内，而不能被用于造血。全球首个口服类药物HIF脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他已完成我国的Ⅲ期临床试验，并于2018 年底在我国优先获批[9]。患者总的铁存储是增加的，但可利用铁不多。缺氧状态下，低氧刺激因子可促进EPO合成，降低铁调素，释放铁，增加铁的利用，故HIF成为肾性贫血的治疗新方向。

中医学认为维持性血透肾性贫血当属“虚劳”“血虚”“水肿”“肾劳”等范畴。《黄帝内经》云:“肾主骨生髓”，《张氏医通》云: “血之源头在乎肾”，《类经》云: “精足则血足”。肾精亏虚则髓海失养，血无以生，故见血虚。肾虚日久伤及脾阳，水谷精微不化，气血生化乏源而致血虚益甚。脾虚失运，必水湿内停； 肾关不利，聚湿成痰，湿邪溺毒阻滞三焦。故本病病机为本虚标实治当健脾补肾，化湿泄浊。正虚邪实、气血双亏为其基本特点,一方面肾病迁延不愈,脏腑功能失调,使体内水湿、湿热、浊毒、瘀血等病理产物滞留,戕伤气血；另一方面久病失养及耗损太过,脾肾两虚,精血化源不足,封藏不固,营血亏虚不能奉养机体。所以本研究在西医常规治疗本病的基础上，通过在经典名著《太平惠民和剂局方》将人参养荣汤加薏苡仁、山药、山萸肉、仙鹤草、泽泻化裁为加味人参养荣丸，方中人参大补元气、养心补脾，使气血生化有源；酸寒之白芍养血敛阴、兼清虚热，二药合用，益气养血，共为君药；当归、熟地黄助白芍补血养血，黄芪、白术、茯苓助人参补脾益气，黄芪、白术并用能固表止汗，共为臣药；肉桂能引导诸药生血，陈皮醒脾和胃、理气行滞，使补而不滞、滋而不腻，五味子补益心肾、宁心安神、敛肺止汗，远志安神定志，薏苡仁利湿健脾，山药补脾益胃，仙鹤草补虚，泽泻利湿泄浊，山萸肉滋补肝肾，共为佐药；炙甘草和中益气、调和诸药，共为佐使。其配伍特点表现为：①五脏俱补的五脏一体观：人参、炙黄芪、五味子补肺，远志养心，熟地黄补肾，当归、白芍、山萸肉养肝，白术、炙甘草、山药、薏苡仁补脾；②气能生血，血能行气的气血双生观：人参、炙黄芪、白术、茯苓健脾益气，当归、熟地黄、白芍能养血生血；③补中有泄，使得邪有去处：薏苡仁、泽泻利湿泄浊，全方共奏养血生血、健脾益肾、化湿泄浊之功效。

现代药理研究对于人参养荣汤的试验研究显示：许璇等[10]在肾性贫血早期应用该方，一方面可使内源性EPO生成增加,刺激人体骨髓造血;另一方面通过清除尿毒症毒素能够使红细胞寿命延长, 改善骨髓抑制来提高EPO活性,使得贫血得以改善。陈楚杰等[11]研究认为该方可以促进人体血清肌酸激酶、尿素氮、乳酸等代谢废物的由体内排出，降低血中色氨酸、5-羟色胺水平，升高支链氨基酸水平及血红蛋白浓度，具有明显的增强运动耐力和解除疲劳作用；杨永铭等[12]认为该方对于慢性肾功能衰竭腹膜透析患者可以增强体力、改善性欲，其机理可能与改善患者食欲及方中的温阳药可促进患者的性激素分泌相关。近年来对于单味药物的现代药理研究显示：黄芪注射液能降低慢性肾脏病患氧化应激、微炎症状态，促进对铁剂的吸收和促红细胞生成素的反应性[13,14]；仙鹤草正丁醇提取物具有浓度依赖性血管舒张作用[15],仙鹤草水提物具有抗凝、促凝的双重作用[16]；人参皂苷 CK通过增强肾小球滤过来促进肾组织结构恢复来抑制其TGF-β1的表达来减少肾组织结构的损伤[17]，人参皂苷 Rd 可以降低血脂、抑制炎性反应、并改善血液流变学和血管内皮功能[18]；茯苓多糖通过激活PPAR-γ表达、抑制p38 MAPK磷酸化，保护db/db小鼠肾脏损伤[19]，一定程度抑制了DN炎症大鼠炎症反应，改善糖尿病大鼠的肾脏功能[20,21]；当归多糖可能通过逆转线粒体自噬失衡,改善造血功能衰竭,从而促进 AA 造血功能恢复[22],同时也可以减轻缺血再灌注大鼠脑组织中的炎症反应[23]；薏苡仁提取物通过调节血清 IgE、IL-4 及 IFN-γ 等炎症因子水平和影响 AQP3、TLR2 和 TLR4的表达、抑制免疫反应[24]；白芍总苷通过抑制炎症因子来减轻炎症反应[25]；怀山药多糖铁可显著升高缺铁性贫血小鼠的RBC，Hb值[26]；山萸肉提取物具有清除DPPH·自由基的能力[27]；泽泻乙酸乙酯可以提高糖尿病大鼠抗氧化能力，抑制炎症因子释放[28]；橙皮苷(Hesp)通过PI3K/AKT途径在I/R肾脏凋亡及氧化应激中具有保护功能[29]。

本次共观察60例患者，其中30例使用右旋糖酐铁分散片、重组人促红素注射液、口服加味人参养荣丸治疗。从总体疗效上来看，治疗组总有效率为93.33%，对照组总有效率为70.00%，2组经统计学比较有明显差异，说明治疗组疗效明显优于对照组。治疗组在改善血红蛋白、红细胞压积、红细胞、血清铁、不饱和铁结合力、铁蛋白、铁调素、超敏C反应蛋白水平方面优于对照组(P<0.05)。该研究中，加味人参养荣汤改善肾性贫血及微炎状态，可能与干预炎症/铁调素轴有关。其中黄芪注射液、人参皂苷Rd、茯苓多糖、当归多糖、薏苡仁提取物抑制炎症反应；当归多糖、怀山药多糖铁参与造血功能；人参皂苷 CK、茯苓多糖有保护肾功能、抑制肾损伤有关。综上所述，加味人参养荣丸可以显著降低肾性贫血患者铁调素水平，改善肾性贫血及微炎状态，期待在后期的研究中，通过运用动物实验来证实加味人参养荣汤的药理作用。