铁 调 素 与 肾 性 贫 血

孙世仁

铁调素是一种由肝细胞产生和分泌的小分子肽，富含半胱氨酸，通过减少小肠对铁的吸收，以及减少网状内皮系统对铁的释放，负性调节铁代谢平衡，在铁代谢中起到关键调控作用。研究表明，在慢性肾脏病(CKD)非透析及透析患者中，铁调素前体、铁调素和铁调素代谢物均升高。由于血清高铁调素水平在CKD贫血的发生发展中具有重要作用，因此，铁调素未来可能作为一种潜在的肾性贫血诊断标志物及治疗干预靶点。

铁调素与CKD患者铁代谢

铁转运蛋白(Fpn)作为一种跨膜流出通道，负责将铁从细胞内转运至血循环。生理状态下，铁调素通过与铁转运细胞(如肝细胞、巨噬细胞、网状内皮细胞)胞膜表面Fpn结合，诱导Fpn内吞并被溶酶体降解。肾功能正常的情况下，大量的铁调素经肾小球快速清除，然后在近端小管被重吸收、降解，小部分未被降解的铁调素可随尿液排出，每日排泄量与血浆铁调素浓度成正比。在非透析CKD患者中主要通过两种机制导致铁调素水平升高：炎症状态及肾小球滤过率下降导致其排泄减少。大多数非透析CKD患者存在微炎症状态。目前认为，炎症主要通过白细胞介素6(IL-6)引起铁调素表达升高。随着肾功能的减退，铁调素在体内蓄积，其血清浓度与肾小球滤过率呈负相关，随之出现循环铁降低，肠道铁吸收减少，巨噬细胞内铁含量增加，铁调素水平持续高表达导致红细胞生成可利用铁减少，由此引起贫血的发生及进展。因此，铁调素是一种调控肠道铁吸收、网状内皮系统储存铁释放的关键物质，对肠道铁吸收起负调控，对网状内皮系统铁储存起正调控作用。透析患者的炎症状态更复杂，包括感染和血液暴露于异体材料，进一步增加了血清铁调素浓度。血液透析虽然能够有效降低铁调素水平，然而在透析后1h内铁调素快速合成导致其浓度快速反弹。此外，由于透析管路残留血液所致的慢性血液丢失，抗凝剂导致的出血及更频繁的实验室检查，均可使血液损失增加，进而使铁的需求大大增加。因此，无论是肾功能损害还是炎症状态，均可使铁调素水平升高，进一步使肠道对铁的吸收减少，网状内皮系统铁的释放障碍，从而加重铁缺乏，降低促红细胞生成刺激剂(ESAS)疗效。

铁调素与CKD患者贫血监测

铁调素检测在评估非透析及透析CKD患者贫血中具有重要的临床应用价值。在管理CKD贫血的过程中，最主要问题是确定其是否存在铁原料缺乏及补充剂量，相比较间接测定血清铁蛋白水平和转铁蛋白饱和度，铁调素是最主要的铁调节器，血清铁调素水平可能是评估铁储备及红细胞生成的最佳预测因子。肾性贫血合并较低的铁调素水平反映了铁绝对缺乏，此时需要补充铁。反之，较高的铁调素水平可能提示：(1)充足的贮存铁和ESA治疗；(2)铁调素合成不能被抑制，如炎症等，从而造成铁不能被调动起来，即功能性铁缺乏，引起红细胞生成受损和ESA抵抗。第一种情况对补充铁剂和(或)ESA治疗有应答；但第二种情况，通过补充铁剂或ESA并不能引起血红蛋白升高，而拮抗铁调素则可能成为肾性贫血治疗的一种新手段。

目前血清铁调素的检测主要有两大类型：利用质谱法精确评估铁调素水平；间接评估铁调素水平，即新的铁调素浓度算法：转铁饱和度(%)-可溶性转铁蛋白受体(mg/L)+C反应蛋白(mg/L)。

铁调素与CKD患者贫血治疗

降低血清铁调素水平或抑制铁调素信号释放，能够促进红细胞生成，并延长红细胞存活，且可能更优于大剂量促红素和长期静脉补铁。在转染并表达人铁调素的动物模型中已经证实，与促红素治疗相结合的抗铁调素抗体疗法能够有效对抗炎症诱导的贫血，未使用中和铁调素抗体组的动物对静脉注射铁剂无治疗作用，表明铁调素抗体介导的作用并非铁的因素，而由其他途径所影响，直接抑制铁调素RNA的转录可显著降低铁调素水平，增加红细胞生成和血清铁水平。

目前拮抗铁调素治疗主要包含四大类：(1)直接阻断铁调素作用，包括使用铁调素抗体、反义寡核苷酸、siRNA等，如人源化的铁调素单克隆抗体12B9m、反义寡核苷酸HOX-H94。(2)通过作用于BMP/BMPR通路抑制铁调素合成，如可溶性铁调素调节蛋白。(3)通过作用于IL-6/Stat3信号通路抑制铁调素合成, 如托珠单抗。(4)肝素和维生素D等化合物。相关研究已经在小鼠、灵长动物以及早期的临床研究开始试验。相信不久的将来，铁调素的靶向治疗将会开启CKD患者肾性贫血治疗的新时代。

小结：铁调素是调节铁平衡的关键因子，高血清铁调素水平产生的铁封闭和贫血在CKD中广泛存在、原因复杂。CKD合并贫血的患者血清铁调素水平升高，可能导致贫血加重，是促红细胞生成素抵抗的原因。铁调素与调节铁调素的众多因素，包括血清铁、体内铁负荷、炎症、透析充分性等均相关，异常的铁调素表达不仅与肾性贫血，还与CKD的多种并发症的发展密切相关。铁调素在调控铁代谢及肾性贫血等方面的关键作用仍需进一步研究，干预铁调素可能成为潜在改善铁代谢、进而改善贫血治疗的新靶点。