铁调素和铁相关神经退行性疾病

马 娟 张法丽 钱忠明

复旦大学药学院，上海，201203，中国

1 前言

铁调素（hepcidin）是2000年发现的，主要由肝脏分泌产生的一种肽类激素［1-3］。 现今，已经证实铁调素多肽除了在宿主防御和炎症中起着重要作用外，还是系统铁稳态的主要调节激素。铁调素表达异常是几种常见铁代谢紊乱疾病的原因之一，包括遗传性血色病、铁过载性贫血症、缺铁性贫血、自身免疫系统疾病、癌症和慢性肾脏疾病等［4-5］。铁调素通过结合膜铁转运蛋白1（ferroportin 1，Fpn1）并将其内化降解，进而控制小肠铁吸收、肝脏铁储存和巨噬细胞对铁的再循环过程，以维持机体铁稳态［6-7］。

神经退行性疾病包括帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）和亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）等是一类进行性发展的神经退行性疾病，严重威胁着人类的身体健康和生活质量。到目前为止，还没有治愈这类疾病的方法。然而许多研究证实某些神经退行性疾病包括PD、AD和HD患者病变脑区铁异常升高［8-10］。因此，降低脑铁可能成为治疗这些疾病的一个新策略。

因此，铁调素作为治疗这类铁代谢疾病的新靶点，与之相关的多种试剂，包括铁调素抗体、激动剂或拮抗剂、细胞因子受体的抗体和调节铁调素表达的小分子等目前正在研发中［11］。最近，已有大量综述介绍了铁调素靶向治疗研究的最新进展［7，12-16］和铁调素在铁稳态系统中的关键作用的最新认识［6，17-25］。本综述将重点讨论铁调素在脑中的表达情况、调控作用及其在神经退行性疾病中潜在的治疗前景。

2 铁调素的表达及其在脑中的调控作用

2.1 铁调素在脑中的分布及表达

Zechel等［26］证实了铁调素mRNA在不同的脑区域广泛表达，包括成年C57/BL6小鼠中枢或周围神经系统的嗅球、皮层、海马、杏仁核、丘脑、下丘脑、中脑、小脑、脑桥、脊髓、背根神经节的神经元以及GFAP阳性神经胶质细胞。此后，在雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠［27-28］和九周龄BALB/c小鼠的脑中也已经证实了铁调素 mRNA 的广泛分布［29］。Raha-Chowdhury 等［30］通过免疫组织化学也证实了铁调素蛋白主要存在在血管内皮和正常大鼠脑内的脉络丛和周皮细胞中。在小鼠［29］和 SD 大鼠［28］的大脑皮层、海马和纹状体中，发现铁调素mRNA水平随着年龄增加而增加。

在人脑中，2006年 Clardy等人［31］在不宁腿综合征研究中，首先证实黑质和壳核中有铁调素的表达。Hänninen等［32］报道，铁调素 mRNA 在大脑很多区域中均有表达，包括皮质、海马、丘脑、小脑以及延髓等，在皮质和丘脑中表达量最高。Raha等［33］通过免疫组织化学证明铁调素广泛分布在正常人脑中，并且与神经元和星形胶质细胞中Fpn1共定位。还发现，AD大脑的海马裂解物中，铁调素和Fpn1的蛋白质表达水平显著降低。以上这些结果明确提示大脑存在铁调素。然而，目前尚不清楚脑中所含铁调素蛋白是以原位产生，还是以经典激素作用方式—在循环过程中转运至脑组织。基于铁调素基因转录水平与铁调素蛋白含量之间的差异，已有资料显示脑中所含铁调素不一定都是原位转录表达产生的，可能部分铁调素来源于外周系统［30］。铁调素的阳离子肽激素特性可能利于其从外周至中枢的循环过程，但目前尚无证据表明铁调素能够穿过血脑屏障（blood brain barrier，BBB）。

2.2 脑中铁调素的表达调控

铁调素作为一种抗菌多肽，损伤、感染和炎症刺激均可上调该基因的表达［34-36］。贫血和缺氧则可显著抑制铁调素mRNA的表达［35，37］。铁调素在外周系统主要由肝细胞产生，在脑内几乎所有类型的细胞似乎都能表达这种肽。在肝组织中，已经有充分的证据表明铁调素基因表达受炎症调控，主要通过激活白细胞介素-6/信号转导和转录激活因子3（interleukin-6 /signal transduction and transcription activator 3，IL-6 /STAT3）途径上调铁调素的表达。此外，其表达也受控于转铁蛋白受体2/人类血色素沉着蛋白（transferrin receptor 2/ hemochromatosis，TfR2/HFE）和骨形态发生蛋白/铁调素调节蛋白/一种母系的生物皮肤的生长因子蛋白（bone morphogenetic protein / hemojuvelin/ a small mothers of decapentaplegic protein，BMP/HJV/SMAD），并 可 被 erythroferrone（ERFE）下 调［6，18，38-39］。最近的研究还表明，两种类固醇激素孕酮和米非司酮可以通过细胞表面蛋白孕酮受体膜组分1（progesterone receptor membrane component 1，PGRMC1）上调铁调素表达［40］。而神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮和周细胞中即使均检测到铁调素蛋白的存在，但脑中铁调素表达的调控机制仍鲜有报道。那脑内铁调素是如何表达调控的呢？

正如外周系统调控铁调素的方式一样，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、大肠杆菌感染及脑缺血损伤等均可以诱导中枢神经系统中铁调素mRNA和蛋白质表达增加［27，41-45］。2008 年，Wang 等［27］的研究表明LPS刺激可以诱导SD大鼠皮层和黑质中铁调素表达增加。接着，Marques 等［41］研究表明炎症会引起雄性Wistar大鼠脑组织的脉络丛铁调素表达增加。Urrutia等［42］在2013年用LSP或松节油处理原代大鼠星形胶质细胞和小胶质细胞也观察到铁调素mRNA和蛋白表达量增加。最近的一项研究表明［46］，脑室内注射LPS可以上调铁调素的表达，也可下调大鼠皮层和黑质中的Fpn1水平。在细胞水平，只有当LPS与BV-2小胶质细胞共培养时，LPS才能增加神经元中的铁调素表达。此外，发现IL-6而不是IL-1α，IL-1β或肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor α，TNF-α）增加皮质神经元和多巴胺能神经元中的铁调素表达和STAT3磷酸化，并且这些作用可被STAT3抑制剂阻断。这些发现表明，LPS刺激神经元中铁调素表达的上调是通过IL-6 / STAT3信号通路以及小胶质神经细胞介导的过程。正常老龄大鼠脉络丛中铁调素的表达也与IL-6 /STAT3信号通路相关［47］。这表明脑内铁调素基因表达也能被炎症激活。

目前尚不清楚TfR2 / HFE，BMP / HJV / SMAD通路，ERFE和类固醇激素是否在脑中的铁调素表达中起作用。关于人大脑中铁相关基因表达的研究表明，除了HJV外的所有基因包括HFE，再生蛋白1（neogenin 1，NEO1）和 TfR2 都在脑中表达［32］。而在大鼠脑中能够检测到HJV、以及十二指肠细胞色素B（duodenal cytochrome B，DcytB），铁调节蛋白 1（iron regulatory protein 1，IRP1） 和 铁 调 节 蛋 白 2（iron regulatory protein 2，IRP2）基因 RNA 的表达［44］，这表明参与外周系统铁调素表达的所有关键蛋白质或分子很可能也在脑中表达，但这仍需要进一步研究来证明。这些蛋白质在脑内可能与在外周组织中发挥相同作用，在控制铁调素表达的同时也具有其他功能。最近用TfR2敲除小鼠模型进行的研究支持这一观点，研究表明TfR2敲除引起神经组织中不伴脑铁调素反应的特定区域产生铁积聚现象［24］。小鼠和SD大鼠脑中铁调素mRNA水平随着年龄升高［28-29］。这一发现意味着铁调素在脑中的表达随增长而增加，但确切的原因和相关机制目前还未知。此外，铁调素的表达还受机体铁水平的影响。当体内铁水平升高时，肝生成铁调素增多，铁调素与小肠细胞膜上的Fpn1结合，使其内化并降解，最终使肠上皮细胞中的铁向血浆转运减少；反之，当体内铁储存减少时，铁调素合成受到抑制，肠上皮细胞内铁转运入血浆增多。基于铁在铁调素表达中的作用，我们假设铁调素表达增加可能是由于年龄引起脑铁积聚导致的。虽然铁调素表达增加了，但是脑中铁的水平仍较高。这可能表明铁调素的作用在老年大鼠中已经受损，也有可能是铁调素表达量的增加不足以使老年鼠脑中铁含量恢复正常状态［28］。显然需要进一步的工作来证实这些可能性。

2.3 铁调素在中枢神经系统中的调控作用

铁调素通过控制肠铁吸收、巨噬细胞铁回收、肝储存铁移动以及外周骨髓细胞铁利用来调节血浆铁浓度，是组织铁分布的中心参与者［4-7］。且人们普遍认为，铁调素也是脑铁稳态的核心参与者，并且在铁穿越BBB中起着关键调控作用。生理情况下，脑细胞可能并不摄取进入大脑的所有铁，因为脑细胞摄取的铁含量是由膜上铁摄取蛋白表达量控制的。换句话说，大脑内可能有两种铁转运途径：“细胞摄取途径”（“主要途径”）和“非细胞摄取途径”（“旁路途径”）。在生理条件下，“旁路途径”中铁的摄取量非常小。当脑细胞摄取铁增加时，铁调素表达会增加，进而保持脑铁稳态。铁调素表达增加可使神经元和星形胶质细胞铁摄取减少。此外，铁调素还可以抑制外周铁穿过BBB，进而降低脑铁含量。然而，对大脑如何感测铁水平、如何通过控制BBB中铁转运蛋白表达来调节铁从体循环转入大脑，铁调素在大脑的哪个部位释放及脑细胞间如何通过不同细胞间的相互作用和调控途径来调节脑铁含量等问题知之甚少。而阐明这些问题是至关重要的。

研究发现铁调素肽能够抑制Fpn1、TfR1和二价金属离子转运蛋白 1（divalent metal transporter 1，DMT1）的表达，从而减少培养的神经元和星形胶质细胞中铁的吸收和释放［48-49］。除铁释放蛋白Fpn1外，还发现铁调素显著抑制培养的微血管内皮细胞、神经元和星形胶质细胞中铁摄取蛋白TfR1和DMT1的表达［48-49］。铁调素对铁摄取蛋白的抑制作用也在铁耗竭的星形胶质细胞中得到证实［48］，这表明铁调素对铁摄取蛋白的抑制作用是直接的，而不是通过其诱导Fpn1减少使细胞铁增加。此外，发现铁调素通过cAMP-蛋白激酶A途径抑制TfR1的表达。通常，肽激素的受体位于靶细胞膜表面，靶细胞对肽激素的反应由第二信使如cAMP介导［50］。因此，这些发现可能意味着星形胶质细胞膜上存在铁调素的新型受体，铁调素对TfR1的直接抑制作用可能是由这种未知的受体介导的。铁调素对神经元和星形胶质细胞中铁摄取的抑制作用，提示脑中存在“铁调素介导的细胞自我保护（或防御）机制”。当脑铁增加时，铁调素的表达将增加，增加的铁调素通过关闭铁的进出使脑细胞和外界隔绝，然后保持相对稳定的内部环境使细胞存活。这种铁调素受体和“铁调素介导的细胞自我保护机制”的假说有待进一步研究证明。

最近研究表明AD患者大脑海马裂解物中铁调素和Fpn1蛋白表达水平显著降低［33］。目前尚不清楚为什么AD患者大脑铁调素表达降低，以及为什么在AD患者脑中铁调素表达降低的情况下，Fpn1蛋白水平也较低。理论上，铁调素表达下降可能导致脑铁的增加。这意味着某些AD患者中发现的脑铁积聚可能是由于铁调素含量降低导致。研究还表明，大脑肿瘤样本（包括少突胶质细胞瘤、低分子胶质细胞瘤和星形细胞胶质瘤）与正常脑皮层相比，铁调素表达较低，表明铁调素在脑瘤中的表达可能失调［32］。已经发现TfR1在肿瘤细胞中显著增加［51-52］，因此已经被作为将治疗剂递送到肿瘤细胞的靶向载体［53-55］。然而，目前尚不清楚肿瘤细胞中增加的TfR1表达是否与铁调素表达失调（降低）相关，因为在星形胶质细胞的研究中表明铁调素可通过环AMP-蛋白激酶A途径直接抑制TfR1表达［48］。最近Yorka等的一项研究表明，PD患者脑内也有铁积聚现象，且这与IRP1的激活有关。IRP1激活导致铁在脑中积聚，引起氧化应激，最终导致线粒体损伤［56］。推测脑铁积聚也可能是由脑内铁调素表达下降所导致的。这些研究均表明铁调素在脑内铁稳态的调节中发挥着重要的作用，需要通过进一步的研究来阐明这些问题。因此，需要准确地研究以下问题：①是否所有类型的脑细胞都能合成铁调素？②脑内是否存在一类细胞是表达铁调素的主要细胞，其功能上类似于脑外肝细胞？③在一种类型脑细胞中检测到的铁调素是否是其他类型脑细胞合成并分泌的，而不是由其本身合成？于是在全面了解铁调素在脑铁稳态中的作用之前，我们需要解析所有这些可能性。

3 铁调素在神经退行性疾病中潜在的治疗作用

脑中病理性铁积聚在某些神经退行性疾病发生发展中的作用［57-58］，表明铁调素是干预这类疾病的新靶点。除了通过化学或生物螯合剂从某些脑区螯合掉多余的铁之外［59-62］，还可以通过内源性分子调节铁代谢蛋白表达将脑铁水平恢复至正常水平。这也许是所有铁相关神经退行性疾病另一种有希望的治疗策略。相关研究可能为预防或治疗这些疾病开辟新途径。

已经证明，机体铁负荷会诱导皮层、海马纹状体和黑质中铁含量显著增加［63-64］，而用重组腺病毒的铁调素（Ad-hepcidin）转染脑组织，会诱导铁调素含量显著增加，降低大鼠四个脑区的铁含量［49，65］。通过注射铁葡聚糖可诱导四个脑区中铁、二氯荧光素和8-异前列烷水平（活性氧水平检测的标志物）增加，而这种现象可通过用Ad-hepcidin预处理大鼠来有效地预防［65］，这些发现提供了铁调素可以预防大鼠脑铁增加和减少铁过载大鼠脑内产生活性氧的证据。另外，发现用Adhepcidin治疗能够抑制放射性标记的铁（Tf-Fe55）从左颈动脉向脑的转运通过BBB，表明Ad-hepcidin具有减少铁从外周组织转运至大脑的重要作用。对所涉及的机制进一步研究，发现Ad-hepcidin和铁调素肽均能显著抑制细胞铁释放蛋白Fpn1的表达，抑制细胞铁摄取蛋白TfR1和DMT1的表达，从而降低微血管内皮细胞中转铁蛋白依赖方式、非转铁蛋白依赖方式铁的摄取和铁的释放。但用铁调素siRNA逆转录病毒下调铁调素的表达可以逆转这些现象［49］。研究结果表明，铁调素通过抑制BBB内皮细胞中铁摄取和释放蛋白的表达，从而减少铁通过BBB转运至脑内。

上述表明铁调素对所有铁相关神经退行性疾病具有可能的治疗潜力，特别是脑内铁调素含量显著下降的疾病［33］。研究结果还表明铁调素具有预防与年龄有关的神经退行性疾病的作用，减缓了脑铁含量随年龄增加而增长的速度，因而延缓神经退行性疾病发展的进程。近年来，已经开展了相当多的研究工作来克服铁调素临床应用的两个关键问题，即生物利用度差和合成成本高［66-71］，相信这两个问题在不久的将来会得到解决。

4 结果和展望

鉴于过去几年在生理和病理条件下对铁调素在脑中的表达和功能研究的迅速进展，这种天然存在的、可生物降解的、无毒的和非免疫的多肽，具有很大的潜力被发展成为一种新颖的、非常有效的预防和治疗铁相关神经退行性疾病的药物。提高生物利用度，降低合成成本是目前需要进一步研究的关键课题。此外，对脑在生理条件下如何保持铁稳态以及何种病理生理学条件下脑部某些区域铁含量异常升高这两个基本问题进行深入研究仍然是必需的。这些努力和调查将有效缩短从实验室向临床转化的时间，从而有效地将铁调素的基础研究成果转化为临床应用。

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