支气管镜冷冻治疗联合化疗对晚期中央型肺癌的临床疗效研究

刘 淮 付 颖 曾丹丽 熊巧丽 刘 俊

(1. 荆门市第二人民医院 呼吸科， 湖北 荆门 448000； 2. 荆楚理工学院 医学院， 湖北 荆门 448000)

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，早期症状以咳嗽、咯血、持续胸痛最常见，但往往又易被患者所忽略，大多数确诊时已处于晚期[1,2]。临床分期归为Ⅲ～Ⅳ期的晚期肺癌，伴有肺内或肺外转移，失去手术机会，只能通过化疗方式延长生存时间，提高生存质量[3,4]。由于病灶浸润大气道，患者常存在呼吸困难、甚至窒息的风险，常规的化疗对改善上述症状欠佳，长期化疗亦无法使晚期中央型肺癌患者的临床获益增加。本研究拟探讨支气管镜下冷冻治疗联合化疗对晚期中央型肺癌患者的临床疗效，以期为临床诊疗策略的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2018年6月我院收治的70例晚期中央型肺癌患者作为研究对象。所有患者电子支气管镜下均可见肿瘤气管内浸润。根据治疗方式分为对照组和治疗组，每组各35例。所有患者均签署知情同意书。本项研究已通过医院伦理管理委员会的审核并批准。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：①原发性肺癌诊疗规范(2018年版)[5]确诊为晚期中央型肺癌患者：②入组前未接受放疗及化疗；③Karnofsky评分>60分，患者生命体征平稳，可接受化疗，预估生存期≥3月；④无精神系统相关疾患；⑤签署知情同意书。

排除标准：①合并其他肿瘤；②严重凝血障碍；③严重肝肾功能不全；④存在药物过敏及其他传染病。

1.3 设备与仪器

采用OLYMPU 260电子支气管镜，北京库兰公司K320冷冻手术治疗机，负压吸引器，心电监护仪、必要的抢救设备及药物等。

1.4 治疗方法

术前行血常规、心电图、肺功能、术前八项及凝血功能等检查，必要时行胸部增强CT，评估患者耐受的程度。

对照组：选择GP化疗方案。具体如下：吉西他滨(剂量为1 000 mg/m2，江苏豪森药业集团有限公司)，于d 1、d 8给药；顺铂(剂量为75 mg/m2，杭州民生药业股份有限公司)于d 1、d 2给药。顺铂治疗时予以水化，同时辅以护肝、抑酸、止吐等对症处理。3周为1个治疗周期，整个疗程为4个周期。

治疗组：在常规化疗的基础上给予冷冻治疗。具体过程如下：在常规化疗后3 d进行，治疗前禁食禁饮6 h。在局麻下，冷冻探头通过电子支气管镜的活检通道进行冷冻治疗。一般病灶可重复冻融数次，若患者的病灶较大，则可设置不同的冷冻点进行冷冻，直至病灶部分完全冷冻。依据瘤体的具体情况，选择合理的冻切方法，直至肿瘤被完全清除。1周后行支气管镜复查，评估组织的破坏情况，取出坏死组织，治疗的间歇时间为2周。

1.5 观察指标

1.5.1 气道狭窄再通有效率

采用Bergler的标准评估气道狭窄再通的有效率[6]。①完全缓解：可见的肿瘤完全消失，持续1个月；②显著：肿瘤的最大直径和垂直直径或肿瘤高度的乘积缩小≥50%，并持续1个月；③有效：肿瘤的最大直径和其垂直直径或肿瘤高度的乘积<50%，并持续1个月；④无效：肿瘤无缩小或增大。总有效率=(完全缓解+显著+有效)/总例数×100%。

1.5.2 临床有效率

临床有效率依据RECIST评定标准[7]。完全缓解(complete remission，CR)：肿瘤全部消退，且未出现新病灶，相关肿瘤标志物均恢复正常；部分缓解(partial remission，PR)：目标病灶有明显缩小，最长径的下降程度≥30%；稳定(stable disease，SD)：目标病灶最大直径的缩小程度<30%，或增大程度<20%；进展(progression disease，PD)：目标病灶有明显增加，增加程度≥20%，绝对值增加>5 mm，或有新病灶出现。总有效率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%。

1.5.3 不良反应

主要观察骨髓抑制、恶心、呕吐、皮肤过敏、肝肾功能损害、脱发。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22．0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验。若P<0.05，则具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料

对照组中男性21例，女性14例，年龄52～75岁，平均年龄(60.85±3.26)岁。病理类型：鳞癌20 例，腺癌10 例，其他类型5 例，TNM分期ⅢA 10例，ⅢB 9例，Ⅳ 16例。治疗组中男性20例，女性15例，年龄51～74岁，平均年龄(61.27±3.34)岁。病理类型：鳞癌21 例，腺癌9 例，其他类型5 例。TNM分期ⅢA 12例，ⅢB 8例，Ⅳ 15例。两组患者在年龄、性别、临床分型和临床分期上均无统计学差异(均P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料的比较

2.2 两组气道狭窄再通比较

治疗组气道狭窄再通完全缓解8例、显著10例、有效10例，总有效率为80%；对照组气道狭窄再通完全缓解7例、显著7例、有效6例，总有效率为57.14%。治疗组气道狭窄再通总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组气道狭窄再通比较[n(%)]

2.3 两组临床疗效比较

治疗组CR 8例、PR 12例、SD 8例，总有效率为80%；对照组CR 2例、PR 7例、SD 10例，总有效率为54.29%。治疗组临床疗效总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组临床疗效比较[n(%)]

2.4 两组不良反应发生情况比较

治疗组在骨髓抑制、恶心呕吐、皮肤过敏、肝肾功能损害方面与对照组无明显差异(均P>0.05)，但脱发发生率明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

支气管肺癌(bronchial carcinoma)，是指原发于支气管黏膜上皮和腺体的肿瘤，简称肺癌。根据生物学特性不同，临床上将肺癌分为非小细胞(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中NSCLC约占80%[8]。NSCLC又包括鳞状上皮细胞癌、腺癌、大细胞癌及其他小细胞癌外的肺癌类型。根据发病部位不同，肺癌又可分为中央型肺癌和周围型肺癌。中央型肺癌是指发生在段支气管以上至支气管的肿瘤，约占肺癌的3/4，以鳞状上皮细胞癌和小细胞未分化癌较多见，其病因和发病机制迄今尚未明确。由于中央型肺癌距肺门近，靠近主支气管、肺门淋巴结等组织，局部组织的压迫症状出现较早，进展较快。中央型肺癌常表现为咳嗽、咯血或痰中带血、气短或喘鸣、胸痛、发热、消瘦，需采用手术、化疗、放疗、靶向治疗等综合疗法，早期手术切除仍然是目前最有效的治疗手段[9,10]。

非小细胞肺癌治疗手段主要是以化疗为基础的联合治疗[11]。晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案是吉西他滨联合顺铂(即GP方案)[12]。晚期中央型肺癌其病灶多浸润大气道，患者常存在呼吸困难、甚至窒息的风险，GP方案在短期内改善上述症状的疗效欠佳。同时由于GP方案存在明显不良反应，主要包括骨髓抑制、恶心呕吐、皮肤过敏、肝肾功能受损、脱发等，长期的化疗亦无法使晚期中央型肺癌患者获益最大化，另外二者的耐药性也严重影响了两药在临床上的有效使用[13,14]。

随着支气管镜介入治疗水平的不断提高，越来越多地应用于晚期中央型肺癌。常用的支气管镜下介入治疗技术包括高频电刀、激光、微波、冷冻、等离子体凝固、氩气刀、气道内支架、光动力治疗、支气管镜电磁导航术、放射性粒子植入术等。冷冻治疗是利用超低温破坏组织的一种方法，可通过直接诱导细胞坏死和凋亡、改变局部微循环和调节免疫等杀灭肿瘤细胞，进而达到治疗目的[15]。有研究表明冷冻治疗可应用于全身各种实体肿瘤，如前列腺癌、直肠癌、脑胶质瘤、肾癌、骨肿瘤等，最常用于肝癌和肺癌[16-25]。

冷冻治疗晚期中央型肺癌，具有改善肺功能、肺萎缩，气道狭窄再通，止血等作用。但亦存在弊端，如易造成部位的遗漏、不能深入肿瘤组织内部、无法彻底杀灭肿瘤细胞等，进而影响临床疗效。目前对晚期中央型肺癌主张多学科联合治疗。本研究显示，支气管镜冷冻联合化疗在气道狭窄再通和临床疗效方面显著优于单独化疗。一方面吉西他滨与顺铂联合，两种药物存在协同作用，可有效诱导细胞凋亡，提高整体抗肿瘤效果[26]；另一方面，冷冻后肿瘤细胞对化疗更敏感。冷冻联合静脉注射化疗存在协同作用，弥补二者的不足，提高临床疗效。

吉西他滨联合顺铂主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应等，治疗组与对照组相比，差异无统计学意义。但在脱发方面，治疗组的发生率明显低于对照组。本研究中，支气管镜冷冻治疗中未出现穿孔、大出血、窒息等严重并发症，表明只要术者能熟练掌握支气管镜下技术，其技术风险可控。综上所述，支气管镜冷冻联合化疗治疗晚期中央型肺癌疗效显著，值得临床推广应用。