阿司匹林肠溶片联合曲妥珠单抗治疗Her-2阳性乳腺癌的临床疗效

马小军 赵煜弘 李 娇 何建苗

(1. 解放军总医院京西医疗区 四海桥门诊部， 北京 100097； 2. 解放军总医院第八医学中心 普外科， 北京 100091)

乳腺癌作为恶性肿瘤在中老年女性群体中较常见，对患者的身心健康造成了严重危害。Her-2阳性乳腺癌是乳腺癌的一种，Her-2指人类表皮生长因子受体2，其为原癌基因。在人体正常细胞膜表面会有少量Her-2分布，为细胞生长因子信号传导途径中不可或缺的成员[1]。倘若肿瘤细胞内Her-2基因处于高表达状态，细胞膜上会分布大量Her-2，对肿瘤细胞形成刺激，使之疯狂增长，导致肿瘤细胞的侵袭性增加。该病病情凶险，复发率、转移率高，患者的生存期短。临床上，主要通过化疗、靶向治疗等方式延长Her-2阳性乳腺癌患者的生存期[2]。以曲妥珠单抗为主的抗Her-2基因靶向治疗，是目前该型乳腺癌治疗的重要手段。曲妥珠单抗是一种人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于Her-2受体过度表达的乳腺癌细胞，并且起到杀伤作用[3]。研究发现，阿司匹林具有很好的抗癌作用[4-6]，长期服用低剂量阿司匹林能够降低乳腺癌发生风险，提高Her-2阳性乳腺癌细胞对靶向治疗药物曲妥珠单抗的敏感性[7,8]。本研究拟选取病例评估阿司匹林肠溶片联合曲妥珠单抗在Her-2阳性乳腺癌患者中的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月～2020年1月我院收治的93例Her-2阳性乳腺癌女性患者作为研究对象。通过随机化分组方式，分为对照组(n=46)和观察组(n=47)。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。对照组年龄46～65岁，平均年龄(55.51±3.73)岁。观察组年龄45～64岁，平均年龄(54.59±3.66)岁。纳入标准：①临床症状与《乳腺癌Her-2检测指南(2019年)》诊断标准[9]符合；②经病理诊断确定为Her-2阳性乳腺癌；③患者均可耐受。排除标准：①恶性肿瘤史；②既往曾实施放化疗；③预计生存期3个月以下；④药物过敏；⑤血液系统疾病。

1.2 研究方法

对照组采用曲妥珠单抗(生产厂家：Genentech Inc；国药准字J20110020)治疗，初次负荷剂量4 mg/kg，90 min内静脉输入；维持剂量每周2 mg/kg。倘若初次负荷量可耐受，于30 min内输完，共计治疗26周。观察组实施阿司匹林肠溶片+曲妥珠单抗治疗，曲妥珠单抗用法用量同对照组，在该基础上加用阿司匹林肠溶片(生产厂家：沈阳奥吉娜药业有限公司；国药准字H20065051)治疗，用法用量：首次剂量300 mg，嚼碎口服，此后每天100～200 mg。所有试验均遵循双盲原则。

1.3 观察指标

①临床疗效：参照系统实体瘤疗效评价标准[10]评估，划分完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病恶化，于全部治疗完成后第5 d进行。完全缓解：病灶全部消失，持续时间超过4周；部分缓解：病灶最大直径缩小30%，持续4周以上；疾病稳定：病灶最大直径缩小不足30%，持续4周左右；疾病恶化：病灶增加超过20%或者出现新病灶。临床疗效=(总例数-疾病恶化)/总例数×100%。

②癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原153(carbohydrate antigen 153，CA153)、CA125水平：分别于治疗前及治疗后第5 d空腹抽取两组患者的静脉血，以5 mL为宜，3 000 r/min离心10 min，收集血清于-20℃保存，用于后续检测。根据放射免疫试剂盒(上海恒远生物科技有限公司)说明书操作，检测血清CEA、CA153、CA125水平。

③不良反应：治疗期间对两组患者出现的药物不良反应(包括胃肠道反应、中性粒细胞减少、肝功能异常、出血等)按分级标准进行评价。不良反应发生率=不良反应例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般情况比较

两组患者年龄、肿瘤大小、临床分期等一般资料比较，差异均无统计学意义( 均P>0. 05) ，组间具有可比性，见表1。

表1 两组病例一般资料比较[(x±s)，n]

2.2 两组临床疗效比较

治疗后，观察组和对照组的总有效率分别为95.74%(45/47)和78.26%(36/46)，观察组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较[(n)%]

2.3 两组CEA、CA153、CA125水平比较

治疗前，两组患者的CEA、CA153、CA125水平未见明显差异(均P>0.05)；治疗后，观察组患者均明显低于对照组(均P<0.05)，见表3。

表3 两组CEA、CA153、CA125水平比较

2.4 两组不良反应发生率比较

两组患者的不良反应主要有胃肠道反应、中性粒细胞减少、肝功能异常等，两组不良反应发生率的差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。

表4 两组不良反应发生率比较(n，%)

3 讨论

乳腺癌指发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，该病已成为当前社会重大公共卫生问题，严重威胁女性群体健康。Her-2阳性乳腺癌患者恶性程度相对比较高[11]。既往曲妥珠单抗在Her-2阳性乳腺癌患者中应用普遍，能够对该病的复发、转移情况进行有效控制，但其耐药率高，费用昂贵，导致临床应用受限[12]。既往研究显示，在Her-2阳性乳腺癌中，延长曲妥珠单抗治疗时间或者增加抗Her-2药物，并未取得显著疗效[13]。除了应用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等靶向药物治疗外，还需实施其他后续治疗方案。

本研究发现，在应用曲妥珠单抗治疗Her-2阳性乳腺癌患者的同时，辅以阿司匹林肠溶片，对患者的病情恢复非常有利。阿司匹林肠溶片属于非甾体抗炎药，具有抗炎、抗凝效应，近年来发现还有良好的抗肿瘤效果。研究发现[14]，阿司匹林可以抑制乳腺癌细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。在Her-2阳性乳腺癌患者中实施联合用药方案，能够通过肿瘤细胞的自噬性死亡，有效抑制细胞增殖，诱导Bcl-2表达下调，杀死肿瘤细胞。国内有研究发现，单药阿司匹林能够抑制Her-2阳性乳腺癌SKBR-3细胞的增殖，并且促进细胞凋亡；当阿司匹林与曲妥珠单抗联合应用后，细胞增殖明显受到抑制，抑制效应远远大于单用阿司匹林或曲妥珠单抗[15]。本研究显示，观察组患者的临床治疗总有效率明显高于对照组，且CEA、CA153、CA125水平也较对照组降低，提示阿司匹林肠溶片联合曲妥珠单抗治疗Her-2阳性乳腺癌，临床疗效显著，还能够降低CEA、CA153、CA125水平，安全性好。

综上所述，阿司匹林肠溶片联合曲妥珠单抗治疗Her-2阳性乳腺癌疗效显著、安全性好，值得临床推广应用。