内科胸腔镜对淋巴瘤的诊断价值及预后分析

张文宇 黄永康 黄建安

淋巴瘤是中国成年人及儿童死亡的主要原因之一，在其发生发展的过程，几乎所有器官系统都可能受到影响，包括中枢神经系统、头颈、胸部、腹部、性腺和骨骼等，其中胸部体征的出现往往是最早也是最常见的[1]，它通常表现为胸腔积液、纵隔淋巴结肿大、肺肿块等[2]。而在累及胸膜的淋巴瘤中，最常见的主要为弥漫性大B细胞淋巴瘤，其次是滤泡性淋巴瘤，发病率分别为60%和20%[3, 4]，虽然肺脏作为最常受淋巴瘤累及的器官，但以呼吸系统症状为首诊的病人却较为罕见[5]，常因骨转移或血液系统受累就诊，且此类患者的临床症状多不典型，MPE的实验室化验，多难以明确诊断，在临床的诊治过程中易出现漏诊误诊的情况[5, 6]。

资料与方法

收集2015年5月～2020年7月在苏州大学附属第一医院呼吸与危重症学科行MT手术的262例不明原因的胸腔积液患者，记录其详细的病史、临床表现、实验室检查结果及影像学资料。在MT手术之前，所有患者都接受了最初的诊断检查，包括胸部计算机断层扫描、胸腔穿刺等，但胸腔积液的病因仍未明确。在本研究中，我们回顾了7例由淋巴瘤引起的MPE患者。相关数据均以平均标准差(SD)或数字与百分比的方式表示，资料分析采用描述性统计方法。根据不同的因素对患者进行分层，包括年龄、性别、吸烟史、MT表现、分期、治疗与否、胸膜积液性质和CT影像等，并评估了MT表现(包括胸膜结节、胸膜充血、胸膜粘连、胸膜斑块等)、年龄、性别、吸烟史、组织学类型、分期、MPE性质和CT影像表现(包括液气胸、肺不张、纵隔淋巴结肿大等)等与患者预后的关系。使用卡方检验估计可能的预后变量和生存率之间的关系，P值<0.05则结论有统计学意义。该研究方案经苏州大学附属第一医院伦理审查委员会批准。

结 果

一、一般情况

在2005年7月至2014年6月期间，共有7例MPE患者病理诊断为NHL，其中6例经初步胸膜活检病理及免疫组化分析后明确诊断为NHL，1例在进行初次胸腔镜检查后不能得到正确的诊断，胸膜活检仅给出非特异性胸膜炎的结果，但随访2月后经皮肺穿刺活检诊断为NHL。患者均为男性，年龄30～82岁(54.7±20.3岁)，病程1～25月(8.6±8.8月)。右侧胸腔积液4例(57.1%)、双侧胸腔积液2例(28.6%)，左侧胸腔积液1例(14.3%)；所有患者均因呼吸系统症状来院就诊，包括咳嗽咳痰(n=5，71.4%)、胸闷(n=3，42.9%)、活动后喘息气急(n=3，42.9%)，另有3例患者伴有胸痛(42.9%)，2例患者病程中存在发热(28.6%)。每个病例最初都被诊断为转移癌或炎症性疾病。具体一般情况(见表1)。

表1 7例患者一般情况

二、影像学特征

7个患者均存在胸腔积液及肺部结节，其他肺部病变包括肺浸润性病变6例，肺不张5例，液气胸5例，纵隔淋巴结肿大4例，胸膜增厚3例，肺部条索状影2例，纵隔包裹性积液1例。典型肺部影像学改变(见图1)。

图1 典型肺部影像学改变

三、胸腔积液特征

7例患者在MT手术前均经胸腔穿刺术，引流出的胸水，其中4例为黄色(57.1%)，2例为血色(28.6%)，1例为橘红色(14.3%)。根据Light的标准，7例患者胸腔积液均为渗出性，总蛋白为42.01±8.84 g/L，乳酸脱氨酶为846.67±1290.56 U/L，腺苷脱氨酶为17.79±11.18 U/L。有核细胞计数为5 313.86±7 380.54×106/L，淋巴细胞比例为71%±34%。所有病人的胸水细菌培养阴性，1例胸膜积液中发现恶性细胞，但无法确定其来源和类型，具体MPE特征(见表2)。

表2 7例患者MPE胸腔积液特征

四、胸腔镜下表现

在被研究的7名患者中，在每个患者的胸膜腔内或胸膜表面都可以观察到一种或多种异常，其中胸膜结节5例(71.4%)，斑块样病变5例(71.4%)，胸膜粘连4例(57.1)，胸膜增厚2例(28.6%)，散在出血点1例(14.3%)，充血1例(14.3%)。具体表现(见表3)。典型胸腔镜下特征(见图2)。

表3 7例患者MT特征

图2 典型胸腔镜下表现

五、病理及免疫组化结果

7例患者胸膜活检标本的组织病理学及免疫组化结果显示均为NHL，其中4例为弥漫大B细胞淋巴瘤(57.1%)、2例为结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤(28.6%)、1例为NK/T细胞淋巴瘤(外周T型)(14.3%)，图3为比例最多的弥漫性大B淋巴瘤患者的典型组织病理学变化，主要病理表现为：1) MPE中大小中等，核质比高，染色质分散较好，核仁相对突出的肿瘤细胞；2) 非典型淋巴细胞浸润于纤维组织。相应免疫组化结果为：LCA(+)，CD20(+)，CD79a(+)，CD10(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(散在弱+)，MUM1(-)，C-myc(90%+)，Ki-67(约80%+)，CK(-)，CD2(-)，CD3(-)，CD138(-)，TDT(-)，Cyclin D1(-)，CD23(-)，CD5(-)，EBER(-)。

图3 典型弥漫性大B淋巴瘤患者的组织病理学变化

六、治疗及预后

对本研究中7例病人进行了随访，直到他们死亡。7例患者中位生存时间为9.8个月(95%CI0.00～13.70)，总生存时间1～25月(8.6±8.8月)。7例患者中有4例接受了治疗，包括化疗及放疗，其他3例患者未接受任何抗肿瘤治疗。

(表4)显示了可能影响总生存率的变量的单变量分析，不良预后因素包括MT下的胸膜粘连和胸膜斑块改变、MPE中低总蛋白水平、CT表现液气胸征象、有吸烟史、未治疗。其他可能影响预后的不良因素如CT表现纵隔淋巴结肿大(见表4)。

表4 预后因素分析

结论和讨论

在本研究中，7例患者均因呼吸系统症状(如咳嗽咳痰胸闷等)就诊，最终经胸腔镜活检行病理检查确诊为NHL。其肺部CT主要表现为胸腔积液7例，肺不张5例，液气胸5例，肺浸润性病变6例，纵隔淋巴结肿大4例。其他影像学表现包括纵隔包裹性积液1例，肺部条索状影2例，胸膜增厚3例，这与文献报道淋巴瘤CT影像学特征包括局限性肺泡浑浊、浸润性弥漫性浑浊、肺不张和胸腔积液、部分患者有黏膜炎性改变相一致[7]。淋巴瘤患者胸部CT表现不具有特异性，诊断价值不高，但可指导后续活检，提高诊断率[8, 9]。

恶性胸腔积液在淋巴瘤病人中发生率高达20%～30%，胸腔积液可表现为双侧，或者是单侧[4][10]。NHL患者的胸腔积液多由于淋巴瘤直接浸润胸膜而产生[11]，而HL患者的胸腔积液产生则多为胸导管的梗阻和淋巴引流机制的受损所致[12]。有报道称合并有MPE的淋巴瘤患者的中位生存期明显较短，提示MPE的出现是淋巴瘤的危险因素，同时，它也是化疗后，疾病复发和生存率下降的预测因子[7, 12, 13]。

以往研究提示淋巴瘤患者MPE的ADA以及LDH水平明显上升，偶可在MPE中找到恶性细胞[14, 15]，在本研究中7例患者胸腔积液均为渗出液，且 6 例患者胸水癌胚抗原( CEA) 值均在正常参考值范围内，3例患者乳酸脱氢酶(LDH)高于正常参考值范围，但可能由于患者胸腔积液中淋巴瘤细胞计数较低、形态特性与反应性增生的淋巴细胞相近[4, 11]，本研究中仅有1例患者胸水细胞学检查发现肿瘤细胞，所以单从MPE的性状、化验指标及细胞学检查方面来诊断疾病仍有一定的困难。

胸腔镜胸膜活检以其全面观察、准确获取组织标本、病灶微创、并发症率低的优势成为诊断恶性胸腔积液的一种有价值和安全的手段[8]。多个临床研究证实MT在诊断恶性胸膜间皮瘤、复杂性胸腔脓肿、胸膜结核等方面均有不同的表现[8, 16-18]。而在本研究中，7例淋巴瘤患者均因肺部症状而就诊，对MPE的化验及细胞学检查未有明确的诊断，最终6例在胸腔镜下行胸膜活检从而病理确诊，证明MT对非霍奇金淋巴瘤的诊断效率为85.7%，这些患者胸腔镜下的表现分别为：胸膜结节5例，充血1例，斑块样病变5例，胸膜增厚2例，胸膜粘连4例，散在出血点1例。从上述镜下表现我们可以发现淋巴瘤胸腔积液病人MT镜下表现以胸膜结节、胸膜斑块以及胸膜黏连为主，虽缺乏特异性但在临床MT镜下发现类似改变时仍应考虑患者淋巴瘤可能。

同时，我们在这个回顾性队列研究中分析了这7例在MT后诊断为淋巴瘤的患者的生存期，并对可能影响患者总生存率的变量进行了分析。结果发现7例患者中位生存期为9.8个月(95%置信区间：0.00-13.70)，总生存时间1～25个月。MT下观察到的胸膜粘连和胸膜斑块可能是淋巴瘤患者的不良预后因素，而MT下其他改变征象，如胸膜结节、胸膜充血和胸膜增厚，则与淋巴瘤的预后无关。这一预后因素的研究结果在之前的研究中均未曾提及，考虑到较其他累及胸膜疾病而言，胸膜粘连和胸膜斑块这两种MT镜下改变有一定的特异性，这一结论的得出也是合乎情理的。此外，我们还发现MPE中的低总蛋白水平、CT表现液气胸征象、有吸烟史、未经治疗等，均可能是NHL的重要不良预后因素。

综上所述，淋巴瘤在发生发展的过程中多浸润患者肺部，导致一系列肺部体征的出现，其中以MPE最为典型。在本例研究中，7例患者均以肺部体征就诊，CT均表现出单侧或双侧的胸腔积液，并接受胸腔镜下胸膜活检后6例病理诊断为NHL。虽患者MT镜下表现缺少一定的特异性但最终均病理明确了诊断，诊断阳性率高达85.7%，证明MT对淋巴瘤诱导的MPE具有较高的诊断价值，是安全的临床确诊手段。同时，在MT下胸膜粘连和胸膜斑块、MPE中低总蛋白水平、CT表现液气胸征象、有吸烟史、未治疗等，均可能是MPM的不良预后因素。本研究也存在一定的局限性:1) 非前瞻性研究，所有数据都是收集和回顾性分析；2) 样本量小，仅纳入7例伴有MPE的NHL患者，存在一定的假阳性结果可能；3) 没有其他对照组如良性胸膜疾病、肺癌的数据，无法计算MT诊断淋巴瘤诱导的MPE的敏感性和特异性。未来需要更多的前瞻性研究和更大的受试者队列来验证目前的结论。