某院恶性实体肿瘤高致吐风险方案化疗恶心呕吐预处理合理性分析

李军云，段韶军，赵牛河

(1.晋城市人民医院，山西 晋城 048026；2.晋城市紧急医疗救援中心，山西 晋城 048026)

随着人口老龄化，恶性肿瘤已成为严重危害人类健康的疾病之一。而化疗(术前新辅助化疗、术后辅助化疗、晚期姑息化疗)作为恶性肿瘤的三大主要治疗手段(手术、化疗、放疗)之一，在肿瘤治疗过程中发挥着不可替代的作用。适宜的化疗方案及疗程可有效延长肿瘤患者无疾病进展期及总生存期。但化疗的不良反应(如骨髓抑制、脱发、恶心、呕吐、神经毒性等)却常常使患者望而却步，尤其是化疗所致的恶心呕吐，如不能得到有效预防与治疗，轻则导致患者生理、心理上的不舒适体验，降低患者生活质量，重者甚至可因急性水电解质紊乱而危及患者生命，或使患者对后续化疗产生恐惧，导致依从性下降、化疗疗程提前终止，影响治疗效果，加快疾病进展，缩短生存期。因而化疗前为患者尤其是行高致吐风险方案(致吐风险在90%以上)化疗患者选择适宜的止吐方案，可较大程度上改善患者化疗期间的生活质量，减少急性并发症，帮助其顺利完成全程化疗，进而一定程度上延长恶性肿瘤患者的无疾病进展期及生存期。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月—2019年12月在我院(晋城市人民医院)诊断为恶性实体肿瘤并行高致吐风险方案[以《肿瘤药物治疗相关呕吐防治指南(2014版)》抗肿瘤药物致吐风险分级为准]化疗的患者，查看其恶心、呕吐预防用药方案，与《肿瘤药物治疗相关呕吐防治指南(2014版)》《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Antiemesis Version 1.2019》《化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识(2018年版)》及相关药品说明书进行比较，分析其合理性。

1.2 方法

通过智能药库系统调取2019年1月—2019年12月所有使用顺铂、多柔比星或表柔比星联合环磷酰胺(AC方案)、环磷酰胺≥1.5 g/m2、异环磷酰胺单药≥2 g/m2、多柔比星≥60 mg/m2、表柔比星≥90 mg/m2的静脉化疗患者的临床资料，同一个病历号在目标日期区间内多次用含以上药物方案化疗者中随机取一次纳入调查，排除非恶性肿瘤、恶性非实体(血液病、淋巴瘤等)肿瘤、作为放疗增敏剂小剂量使用以上药物者及重复使用者。共抽取到符合条件者：含顺铂静脉化疗152 例、AC联合方案21 例、异环磷酰胺3 例，共计176 例，其中男85 例，女91 例，年龄24～77 岁(见表1和表2)。

表1 高致吐风险方案化疗恶性肿瘤分类情况(n=176)

表2 高致吐风险化疗方案及疗程情况

1.3 评判标准

查阅入组患者用药情况，并将其与《肿瘤药物治疗相关呕吐防治指南(2014版)》《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Antiemesis Version 1.2019》《化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识(2018年版)》推荐预防方案和疗程进行比较，与上述推荐预防方案之一、疗程相符者为合理，否则为不合理。将用法(给药剂量、给药方式、溶媒选择、频次等)与指南及相关药物说明书进行比较，与之相符者为合理，否则为不合理。分别计算入组患者方案、用法及疗程合理率。

1.4 统计学方法

所有数据用Excel表格进行统计分析。

2 结 果

2.1 高致吐风险化疗方案构成

我院高致吐风险化疗方案以含顺铂方案为主(86.36%)，且多为多日连续化疗(74.43%)。

2.2 高致吐风险方案化疗恶心和呕吐预处理方案及与指南推荐方案比较

2.2.1 高致吐风险方案化疗恶心和呕吐预处理指南推荐方案

高致吐风险方案化疗恶心和呕吐预处理指南[1-4]推荐方案见表3。推荐疗程为用至化疗结束后2～3 d[1-3]。

表3 高致吐风险方案化疗恶心和呕吐预处理指南推荐方案

2.2.2 高致吐风险方案化疗恶心呕吐预处理方案及其与指南推荐方案比较的合理率

高致吐风险方案化疗急性恶心呕吐、延迟性恶心呕吐、多日连续化疗恶心呕吐预处理均以5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂(托烷司琼、多拉司琼、恩丹司琼、帕洛诺司琼)静脉注射+糖皮质激素(地塞米松或倍他米松)静脉注射或口服+甲氧氯普胺肌内注射或静脉注射为主，其中5-HT3受体拮抗剂使用率100%，甲氧氯普胺使用率73.8%(除乳腺癌未使用外，其他几乎均使用)，糖皮质激素使用率69.5%(主要为含紫杉醇或多西他赛方案)。NK-1 RA使用率极低，不足20%(18.7%)，无使用奥氮平、沙利度胺、劳拉西泮预防恶心和呕吐情况。我院高致吐风险方案化疗恶心和呕吐预处理具体情况及其与指南推荐方案比较的合理率见表4。

表4 我院高致吐风险方案化疗恶心和呕吐预处理方案与指南推荐方案比较的合理率

2.3 我院高致吐风险方案化疗恶心呕吐预处理药物用法及疗程合理性

我院高致吐风险方案化疗恶心呕吐预处理药物用法基本合理，但亦存在以下不规范现象。第一，托烷司琼注射液给药频次及给药途径不合理。说明书及指南推荐每日1次，每日剂量不应超过10 mg，且因缺乏大型临床证据证明其临床有效性，仅推荐于化疗第一天使用[1]，说明书亦推荐第2天至第6天应口服给药。我院普遍存在每日2次、连续数日静脉给药现象。第二，甲磺酸多拉司琼给药途径不合理。我院使用甲磺酸多拉司琼预防恶心、呕吐，均选择注射液(100 mg)，每日1次，静脉注射，而食品药品监督管理局(FDA)已于2010年发出警告：因其有心脏毒性，所以注射剂型不应用于预防化疗所致的恶心呕吐，而应选择口服制剂。第三，恩丹司琼超剂量使用现象。指南[1-3]推荐该药静脉使用剂量不应超过16 mg，而我院使用该药多是每次8 mg，每日3次，静脉注射。第四，糖皮质激素品种选择不恰当及疗程偏短。恶心呕吐预防治疗指南均明确推荐使用地塞米松预防，地塞米松不耐受时可选择其他糖皮质激素。我院部分病例选择倍他米松注射液，循证医学证据不足。多日连续化疗或延迟性恶心、呕吐推荐地塞米松用至化疗结束后2～3 d，我院部分病例存在化疗结束即停用现象。我院高致吐风险方案化疗恶心、呕吐预处理药物用法合理性分析见表5。

表5 我院高致吐风险方案化疗恶心和呕吐预处理药物用法合理性一览表(n=176)

3 讨 论

我院高致吐风险方案化疗恶心呕吐预处理方案合理率极低。目前我院高致吐风险方案化疗急性恶心呕吐、延迟性恶心呕吐、多日连续化疗恶心呕吐预处理均以5-HT3受体拮抗剂+甲氧氯普胺+地塞米松联合方案为主，遵指南推荐用药率极低。即我院高致吐风险方案化疗恶心呕吐预处理规范化亟待提高。我院高致吐风险方案化疗恶心呕吐预处理药物用法基本合理，但亦存在某些药物用量偏大、给药频次不合理、药物品种选择欠恰当、给药途径和疗程不规范现象。

呕吐是一个由大脑控制的多步骤反射过程，涉及中枢和外周途径。同时神经递质及其受体在呕吐形成中也发挥着重要作用。与化疗所致恶心呕吐(CINⅤ)关系最密切的神经递质为5-HT、P物质和大麻素，其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。近年来认为5-HT是在CINⅤ，特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质，在迷走神经传入纤维、呕吐中枢和化学感受器触发区(CTZ)及孤束核中均有多种5-HT受体，因而5-HT受体拮抗剂常用作急性恶心呕吐的预防与治疗。P物质属于激肽家族的调节多肽，能够结合神经激肽受体，在急性和延迟性呕吐中发挥重要作用，因而NK-1受体拮抗剂常用于急性及延迟性恶心呕吐的预防。地塞米松治疗恶心呕吐的作用机制尚未阐明。指南均推荐高致吐风险方案化疗应以包含NK-1受体拮抗剂在内的三联止吐方案，但因NK-1受体拮抗剂价格昂贵，未进入医保报销系统，在基层医院使用率极低，一定程度上导致基层医院目前仍停留在以使用治疗指数较低的甲氧氯普胺+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松预防为主的阶段，其预防效果欠佳，同时医生为增强预防效果常加大这两类药物的剂量，导致预防效果未明显增加的情况下不良反应却有所增加。

奥氮平(米氮平)、沙利度胺作为指南推荐的止吐药，不仅止吐效果(奥氮平在急性、延迟性恶心、呕吐方面[3-7]；沙利度胺在延迟性恶心、呕吐方面)确切，而且具有价格便宜、给药方便(为口服制剂)、不良反应可耐受[5-8，10，11]等优势。同时奥氮平可改善患者的睡眠质量，缓解肿瘤患者常伴有的焦虑抑郁状态及激素带来的失眠和兴奋，与糖皮质激素联合可起到取长补短的作用。因而在目前NK-1受体拮抗剂价格昂贵、未进入医保报销系统的情况下，将奥氮平、沙利度胺在基层医院加以宣传推广，作为NK-1受体拮抗剂的替代品可极大程度上取代目前广泛使用的以治疗指数较低的甲氧氯普胺为主的联合预防治疗方案，从而有效改善患者恶心呕吐预防效果，减轻患者经济负担。但目前上述两个药物因医生认识不足(认为其为抗精神病药、免疫抑制剂、不良反应大等)，阻碍了其在化疗相关恶心呕吐方面的应用。综上所述，化疗相关性恶心呕吐的规范化预防不仅需要医保报销系统尽快与指南推荐用药接轨、医师加强指南的学习和转变观念，更需要药师发挥药学专业优势，为医生提供及时、便利、专业的药物疗效及不良反应相关最新知识，帮助医师消除认识上的误区，共同为推动高效、价廉、安全性高的药物尽快走入临床、走入基层，促进化疗相关性恶心呕吐的规范化预防，切实延长肿瘤患者的生存期，提高其生活质量而助力。