基于现代中医文献数据库分析阿尔茨海默病的用药规律

吴霜霜 朱 红 陈杏丽

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种慢性神经衰退性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能减退等认知障碍为特征[1]。该病具高致残性，是导致老年人死亡的第五大病因[2]。全球约有4400 万AD 患者[2]，我国至2017 年AD 患者数量已超700 万，居世界第一[3]。但AD 目前尚无特效治疗，现证实有效的方法都属于对症治疗[1]。研究表明，中医药在AD 的防治上具有多环节、多靶点、多途径的整合效应，能通过抑制Tau 蛋白异常磷酸化、抑制Aβ 沉积、改善中枢胆碱能神经系统等途径发挥疗效[4]。因此，本文通过数据挖掘技术，对中医药治疗AD 的核心药物及组方规律进行分析，以期为临床用药及科学研究提供参考。

1 资料与方法

1.1数据来源 采用计算机检索和人工检索相结合的方法，搜集中国期刊全文数据库（CNKI）、维普期刊网（VIP）、万方医学期刊网建库至2020 年5 月26 日所有中药治疗AD 的随机对照临床研究中文文献。文献检索采用主题检索，检索词包括两组，第一组为阿尔茨海默病或（or）老年性痴呆or 阿尔兹海默病，第二组为中医or 中药or 中医药，检索策略为第一组和（and）第二组。

1.2纳入标准 （1）中药治疗AD 的随机对照临床研究文献；（2）治疗组以口服中药为主要干预措施，可单用或配合西药以及针灸等中医非口服干预措施；（3）研究对象符合国际认可的AD 诊断标准[1，5-9]；（4）有明确的中药药物组成；（5）以心理学测评结果为疗效判定标准且临床疗效确切。

1.3排除标准 （1）综述、二次文献研究、基础实验、理论探讨、个案报道、名医经验等非临床研究文献；（2）研究对象除AD 外还有其他类型痴呆；（3）中药干预方式为非口服；（4）无明确药方组成；（5）只有摘要；（6）重复发表和使用重复病例资料的文献。

1.4规范化处理 参考《中药学》[10]《中药大辞典》[11]将收集的处方进行规范化并分类、合并，将同一药物不同别名以及不同炮制方法均统一为同一药物。

1.5统计学方法 应用Excel 软件建立方剂数据库，对药物累计频数、功效分类、性味采用描述性分析。应用SPSS Statistics 19.0 软件对高频药物进行系统聚类分析、因子分析，应用SPSS Clementine 12.0 软件对高频药物进行关联规则分析。

2 结果

2.1文献纳入情况 初步检索文献5712 篇，通过阅读标题和摘要进行初筛后为504 篇，阅读全文后排除364 篇，最终纳入文献140 篇，其中中国知网数据库86 篇，万方数据库51 篇，维普数据库3 篇。共涉及方剂165 首。

2.2药物频数 共涉及167 种中药，累计用药频次1700 次。用药次数最多的是石菖蒲，共93 次。使用频次前12 位中药见表1。

表1 140 篇治疗阿尔茨海默病文献中前12 位中药使用频数表（总频数=1700 次）

2.3药物功效分类 共涉及18 种功效类别，获有效数据1700 个。其中累计频数最高的是补虚药，其次为活血化瘀药、安神药、开窍药。见表2。

表2 140 篇治疗阿尔茨海默病文献中药物分类频数表（总频数=1700 次）

2.4药物性味 共获药性有效数据1700 个，药味有效数据2731 个，其中频数最多的是温性药物和甘味药物。见表3。

表3 140 篇治疗阿尔茨海默病文献中药物性味频数表（药性总频数=1700 次，药味总频数=2731 次）

2.5高频药物系统聚类分析 采用组间联接法，对31 种高频药物（频数≥20 次）进行系统聚类分析，共聚为12 类。C1：桃仁、红花、赤芍、黄精、郁金、益智仁；C2：菟丝子、山药、枸杞子；C3：水蛭、地龙、巴戟天、麦冬、五味子、肉苁蓉；C4：党参、白术、酸枣仁；C5：何首乌、淫羊藿；C6：熟地黄、山茱萸；C7：远志、茯苓；C8：石菖蒲、川芎；C9-C12 分别是甘草、当归、丹参、人参、黄芪。见图1。

图1 140 篇治疗阿尔茨海默病文献中高频药物系统聚类结果（频数≥20 次）

2.6高频药物关联规则分析 应用GRI 建模，对31种高频药物（频数≥20）进行关联规则分析，设置支持度为15%，置信度为80%，最大前项数为5，共得到核心药物组合12 个。见表4、图2。

图2 140 篇治疗阿尔茨海默病文献中高频药物间组合的关联规则网络图（频数≥20 次）

表4 140 篇治疗阿尔茨海默病文献中高频药物间组合的关联规则（频数≥20 次）

2.7高频药物因子分析 选取最大方差法旋转，对31 种高频药物（频数≥20 次）进行因子分析。其中，KMO 值为0.636，Bartlett 的球形度检验的χ2值为1872.481（自由度465），P＜0.001。共提取10 个公因子，累计方差贡献率67.802%。见表5、图3。

图3 140 篇治疗阿尔茨海默病文献中高频药物旋转空间中的成分图（频数≥20 次）

表5 140 篇治疗阿尔茨海默病文献中高频药物公因子分析（频数≥20 次）

3 讨论

中医无AD 病名，相关文字记载最早见于《黄帝内经》，指出年老脏腑功能减退为致病因素[12]。后世医家认为其病因以内因为主，由于禀赋不足，七情内伤，年迈体虚等致气血不足，肾精亏虚，痰瘀痹阻，渐使脑髓空虚，脑髓失养所致；其证候特征以气血、肾精亏虚为本，痰浊、瘀血邪实为标，病变有虚有实，以虚为本[13]。

本研究从药物频数来看，频数最高的是石菖蒲，其次为熟地黄、川芎等。石菖蒲气味芳香，辛温行散，能醒神开窍、化湿豁痰，善治痰湿秽浊蒙蔽清窍所致神志昏乱，可见现代医家将痰浊蒙窍作为AD 的常见病机。药理研究表明，石菖蒲甲醇提取物能通过抑制脑内乙酰胆碱酯酶活性实现抗AD 的作用[14]。熟地黄甘温质润，能滋补肝肾，填精益髓，其用药机制与AD 的基本病机“髓减脑消，神机失用”相契合。药理研究亦表明，熟地黄能通过中枢抑制、抗衰老、抗氧化、抑制神经细胞凋亡、抑制Aβ 形成等途径发挥抗AD 作用[15]。川芎辛温升散，能上行头目，又能活血行气，为血中气药。川芎的高频使用提示瘀血阻滞、脑脉不通是AD 的基本病机之一。

从药物性味和功效分布来看，治疗AD 的中药性味总体偏甘温，功效分类以补虚药居多，其次为活血化瘀药、安神药、开窍药、利水渗湿药等。《黄帝内经》曰：“阳气者，精则养神，柔则养筋”，“血气者，人之神，不可不谨养”，指出脏腑阳气的温煦以及血脉通利是神志得以濡养的前提。AD 患者多年事已高，阳气渐衰，脏腑温煦功能不足，神明失养，加之阳衰推动无力，易生痰瘀，上蒙脑窍，神机失用，发为痴呆。从高频药物可知，多采用补气类（黄芪、人参、党参）、补血类（熟地黄、当归、何首乌）、补阳类（淫羊藿、巴戟天、益智仁）、活血化瘀类（川芎、丹参、桃仁）、安神类（远志、酸枣仁）、开窍类（石菖蒲）、利水渗湿类（茯苓）。通观AD 用药，温补气血、安神以扶正，活血、化湿（痰）、开窍以祛邪，多从心、脾、肾三脏论治。

高频药物关联规则分析显示，熟地黄、石菖蒲、远志、茯苓、川芎是治疗AD 的核心药物，不仅使用频率最高，且与其他药物的关联性最强。AD 的发病因素以虚、痰（湿）、瘀为主，关联规则所示12 对核心药物组合即为“治虚、治痰（湿）、治瘀”间的配伍组合。如补虚组（熟地黄-山茱萸）适用于肾虚精亏，髓海不足者；补虚化湿组（熟地黄-茯苓-山茱萸、茯苓-巴戟天）适用于脾肾两虚，湿浊内阻者；补虚化痰组（远志-石菖蒲-肉苁蓉、茯苓-石菖蒲-肉苁蓉、石菖蒲-益智仁、石菖蒲-肉苁蓉）适用于肾阳亏虚，痰蒙清窍者；痰瘀共治组（石菖蒲-川芎-丹参、石菖蒲-川芎-茯苓、石菖蒲-远志-丹参）适用于痰瘀痹阻，神明失用者；虚痰瘀兼顾组（川芎-石菖蒲-淫羊藿、石菖蒲-熟地黄-川芎）适用于本虚标实，肾虚痰瘀并见者。

由聚类分析结果可知，高频药物共聚为12 类。C1：桃仁、红花、赤芍、黄精、郁金、益智仁，其中桃仁、红花、赤芍、郁金寒温并用、活血化瘀，黄精、益智仁阴阳双补、健脾益肾，适用于AD 瘀阻脑络为主，脾肾亏虚为辅者，又能佐证瘀血是AD 的主要病机之一。C2：菟丝子、山药、枸杞子，三药虽有补阳、补气、补阴等不同，但皆能补肾益精，生髓充脑，适用于肾虚精亏，髓海不足者，也提示了肾虚是AD 的常见病机。C3：水蛭、地龙、巴戟天、麦冬、五味子、肉苁蓉，其中水蛭、地龙为血肉有情之品，善通经络、破血逐瘀，巴戟天、肉苁蓉补肾助阳，五味子补肾涩精，协同麦冬益气生津，适用于AD 瘀阻日久，并见肾虚津亏者。C4：党参、白术、酸枣仁，其中党参、白术长于益气健脾，酸枣仁功偏养心安神，三药合用，心脾同治，适用于心脾两虚，神不守舍者。C5-C8 为AD 常用药对：何首乌、淫羊藿温肾壮阳，补益精血；熟地黄、山茱萸补益肝肾，补血养阴；远志、茯苓化痰开窍，安神益智；石菖蒲、川芎痰瘀共治，开窍醒神。C9-C12 分别是甘草、当归、丹参、人参、黄芪，均为AD 常用药，功偏补气养血活血，根据辨证不同，随证加减伍用。

高频药物因子分析共提取10 类公因子，所得结果与聚类分析大致相同，进一步验证了现代医家治疗AD 以扶正为主，辅以祛邪。扶正重在健脾补肾（F1、F4、F5、F6、F8、F10），通 过 补 精（F1、F5、F6、F10）、温养气血（F4、F8）来充髓益脑。祛邪则根据病理因素的不同，施以化痰祛湿（F3）、活血化瘀（F2）之法。且因其病位在脑，除上述之法外，亦注重安神药（F9）、开窍药（F1、F3）的配伍运用。并根据病情深浅不同，适当佐以血肉有情之品（F7）。其中F1 组方化裁于地黄饮子，研究表明，地黄饮子能改善轻、中度AD 患者的日常生活能力及认知功能[16]。F5 组方化裁于六味地黄丸，实验研究表明，六味地黄丸能保护小鼠海马神经元细胞，提高小鼠海马神经元自噬水平，对肾虚型AD 具有一定的治疗作用[17]。

本研究通过数据挖掘，揭示AD 的中医病因病机，以虚、痰（湿）、瘀为主，且三者互为影响，故临床多见虚实夹杂证。在辨虚实的基础上，以扶正祛邪为总治则，温补精气血、安神以扶正，活血、化痰（湿）、开窍以祛邪，多从心、脾、肾三脏论治。但本研究也存在诸多不足，如缺少对AD 的分期研究，分析技术欠多样化等，故而在今后的数据挖掘过程中有待完善扩充，以期得到更有价值的潜在规律。