依达拉奉注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死临床疗效观察

薛亚妮，刘 瑞，陈 彭，张伟靖

(榆林市第一医院神经内科，陕西 榆林 719000)

我国脑梗死发病率处于逐年升高状态，其中急性脑梗死(Acute cerebral infarct，ACI)作为临床较为常见的脑血管疾病类型之一，具有致残率和致死率均较高的特征，发病率约占脑血管疾病发病率的60%以上，患者往往伴偏瘫、失语、痴呆等症状[1-3]。阿替普酶作为临床广泛使用的ACI溶栓药物，通过与血栓上网状纤维蛋白结合使纤溶酶原活化，帮助迅速恢复脑组织血流状态，实现再灌注[4]。依达拉奉是一种作用效果极强的自由基清除剂，可有效抑制黄嘌呤及次黄嘌呤氧化酶活性，具有保护脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的作用[5]。本研究观察依达拉奉注射液联合阿替普酶治疗ACI患者的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2019年4月至2020年9月ACI患者110例，随机分为观察组(55例)与对照组(55例)。观察组男性30例，女25例；年龄46～77岁，平均(63.97±5.94)岁；梗死部位中，脑干4例，小脑3例，丘脑14例，侧脑室旁6例，基底节区25例，脑叶3例；发病至溶栓治疗时间0.5～6.0 h，平均(2.23±0.21)h。对照组男性31例，女性24例；年龄45～78岁，平均(64.12±5.36)岁；梗死部位中，脑干3例，丘脑15例，基底节区24例，小脑4例，脑叶4例，侧脑室旁5例；发病至溶栓治疗时间0.5～6.0 h，平均(2.23±0.21)h。两组患者一般资料比较无统计学差异(均P>0.05)。病例纳入标准：①符合脑血管病学术会议制定的ACI诊断标准[6]；②初次发病，且发病时间≤6 h，于本院进行溶栓治疗；③患者及家属知情同意并签字。排除标准：①小动脉病变及心源性脑梗死等；②因外伤或肿瘤等造成的栓塞；③血小板计数异常；④入组前3个月内有严重出血情况发生；⑤合并严重肝、肾功能不全；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦合并肢体功能或精神障碍；⑧有药物或酒精滥用史；⑨过敏体质；⑩临床资料不全。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组患者均给予一般治疗，包括吸氧、维持电解质平衡、纠正水电解质紊乱、维持血糖平稳、控制血压、降低颅内压、抗血小板聚集、营养支持等。①对照组：给予阿替普酶注射液(S20160055)静脉注射，剂量0.9 mg/kg，最大不超过90 mg。首先给予总给药剂量的10%静脉推注，在1 min内完成。其余90%以持续泵入的方式在1 h内输注完成。②观察组：在对照组基础上加用依达拉奉注射液(H20031342)，给药剂量为30.0 mg，加入0.9%生理盐水100 ml中混合均匀后静脉滴注，2次/d。两组均于溶栓后24 h进行CT检查，无出血情况则给予阿司匹林肠溶片，100 mg/次，1次/d。两组均治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效：比较两组患者临床疗效。判定标准[7]：①患者神经功能缺损评分降低程度大于等于91%，0级病残，为基本痊愈；②神经功能缺损降低46%～91%且病残1～3级，为显著进步；③神经功能缺损降低17%～46%，为进步；④达不到上述评估标准，为无效。临床治疗有效率=(基本痊愈+显著进步+进步)例数/总例数×100%。

1.3.2 神经功能缺损与日常生活能力：采用中国卒中量表(CSS)[8]评定治疗前及治疗后4周患者神经功能缺损程度。该量表从水平凝视、意识水平、言语、面瘫、肩、手、下肢和步行能力8个维度进行评价，总分45分，0～15分为轻度缺损，16～30分为中度缺损，31～45分为重度缺损。通过日常生活能力评定量表(ADL)[9]评价治疗前及治疗后4周患者日常生活能力。该量表包括洗澡、穿衣、修饰、用厕、进餐、大便、小便、上下楼梯、平地行走10个维度，总分100分，得分越高代表个人独立生活能力越强。

1.3.3 脑循环动力学指标：采用CVA-LH 3000型检测仪，检测指标包括最小血流速度(Vmin)、脑血管阻力(R)、最小血流量(Qmin)、脑血管动态阻力(DR)和脉搏波波速(WV)。

1.3.4 血清学指标：于治疗前及治疗14 d后抽取患者4 ml空腹静脉血，采用酶联免疫法检测氧化应激指标[丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、血清超氧化物歧化酶(SOD)]、神经标志物[视锥蛋白样蛋白-1(VILIP-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、S100B蛋白(S100B)]和生长因子[血管内皮生长因子(VEGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)]含量。试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供，操作严格按照说明书进行。

1.3.5 不良反应：比较两组治疗期间不良反应的发生情况。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。观察组治疗有效率高于对照组(P<0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者CSS评分和ADL评分比较 见表2。两组治疗前CSS评分、ADL评分比较无统计学差异(均P>0.05)。两组治疗后CSS评分较治疗前降低且观察组低于对照组，ADL评分较治疗前升高且观察组高于对照组(均P<0.05)。

表2 两组患者CSS评分和ADL评分比较(分)

2.3 两组患者脑循环动力学指标比较 见表3。两组治疗前脑循环动力学指标比较无统计学差异(均P>0.05)。两组治疗后Qmin、DR、Vmin水平较治疗前升高，R、WV水平较治疗前降低，且观察组治疗后Qmin、Vmin水平高于对照组，R水平低于对照组(均P<0.05)。

表3 两组患者脑循环动力学指标比较

2.4 两组患者血清神经标志物水平比较 见表4。两组治疗前血清神经标志物水平比较无统计学差异(均P>0.05)。两组治疗后血清VILIP-1、NSE、S100B水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)。

表4 两组患者血清神经标志物水平比较

2.5 两组患者血清生长因子水平比较 见表5。两组治疗前血清生长因子水平比较无统计学差异(均P>0.05)。两组治疗后血清VEGF、BDNF、IGF-1水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组(均P<0.05)。

表5 两组患者血清生长因子水平比较

2.6 两组患者氧化应激指标水平比较 见表6。两组治疗前氧化应激指标水平比较无统计学差异(均P>0.05)。两组治疗后血清SOD、GSH-Px较治疗前升高且观察组高于对照组，MDA较治疗前降低且观察组低于对照组(均P<0.05)。

表6 两组患者氧化应激指标水平比较

2.7 两组患者不良反应发生情况比较 观察组中2例出现胃肠道反应，1例出现皮疹，2例出现牙龈出血。对照组1例出现胃肠道反应，1例出现牙龈出血。经观察后，症状很快缓解。两组患者不良反应总发生情况比较无统计学差异(P>0.05)。

3 讨 论

ACI受吸烟、酗酒、肥胖、高血压、糖尿病等诸多因素影响，治疗难度相对较大，治疗时应予以积极溶栓，以减轻血管狭窄与脑组织缺血状态，从而减少继发性脑损伤。

阿替普酶半衰期长，特异性高，可有效抑制血小板凝集，降低脑血液循环阻力，促进狭窄和阻塞部位血液循环恢复，缩小缺血面积，促进神经功能恢复。然而，单纯阿替普酶溶栓治疗易出现血管扩张不足，对脑部血管的扩张效果较弱[10-11]。依达拉奉是氧自由基清除剂，相对分子量小，亲脂质性高，易通过血脑屏障进入脑组织，该药可抗击低密度脂蛋白氧化过程，提升内皮一氧化氮合成酶含量，抑制小胶质细胞神经毒性，控制缺血级联性反应，减少神经细胞与血管损伤，还能有效阻止血管内皮生长因子和相应蛋白质的表达，减轻脑组织缺血损伤后继发性脑水肿[12-14]。

本研究中，观察组治疗有效率较对照组高，表明在阿替普酶静脉溶栓治疗的基础上联合使用依达拉奉注射液可有效提高疗效。观察组治疗后神经与日常生活能力改善显著且优于对照组，说明依达拉奉注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗ACI可显著增强患者神经功能，提高其日常生活能力，对改善患者预后、提高生活质量均具有重要意义，乔雨林等[15]研究结果支持本结论。本研究进一步通过分析患者神经标志物变化，观察组治疗后血清 VILIP-1、NSE、S100B含量降低且观察组低于对照组，其中VILIP-1与NSE在神经元内发挥重要作用，前者参与钙离子依赖型信号转导，后者参与能量代谢；S100B在神经胶质细胞内发挥重要作用，参与维持细胞内钙离子稳态[16-17]。结合本研究的分析结果，进一步说明依达拉奉注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗可更为有效地减轻神经损伤程度。

叶静等[18]研究发现，ACI患者梗死一侧颈动脉血流量减低，血流速度减慢，血管弹性也随之降低。本研究中观察组Vmin、Qmin水平高于对照组，说明依达拉奉注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗可有效降低血黏度，提高血流速度，抑制血小板聚集，效果优于单纯溶栓治疗。与此同时，R值可反映脑内小血管阻力水平，因此依达拉奉注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗可降低脑循环阻力，提高脑血流量。王慎安等[19]研究表明，依达拉奉注射液可刺激神经细胞生长。脑梗死患者脑组织缺血缺氧损害造成多种保护神经的生长细胞因子分泌减少，VEGF主要促进建立侧支循环；BDNF主要促进神经元再生；IGF-1兼具上述两方面的作用。本研究结果显示观察组治疗后VEGF、BDNF、IGF-1水平均高于对照组，表明联合依达拉奉注射液治疗ACI相对于单纯溶栓治疗，可更有效地增加生长细胞因子分泌，改善神经营养状态，一方面脑血流灌注恢复在挽救神经细胞的同时增加生长细胞因子分泌，另一方面依达拉奉可直接发挥刺激生长细胞因子分泌作用，有利于神经细胞存活[20]。此外，本研究中观察组患者治疗后氧化应激指标SOD、GSH-Px水平高于对照组，MDA水平低于对照组，表明观察组治疗后氧化应激减轻情况优于对照组。依达拉奉为强效自由基清除剂，可有效减少自由基生成，且由于脂溶性强，其可快速通过血脑屏障进入脑内，抑制脂质过氧化，减轻炎症导致的血管内皮细胞、脑细胞、神经细胞等损伤。

综上所述，依达拉奉注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗ACI有利于提高患者神经功能与日常生活能力，改善循环动力学指标，减轻氧化应激，改善神经营养，效果显著，安全性高。