中性粒细胞与淋巴细胞比值在2型糖尿病合并糖尿病肾病患者中的变化及检测价值研究

闫 妮，刘玲娇，余湘尤，李 婧

(1.陕西省人民医院风湿免疫科，陕西 西安710068；2.陕西省人民医院内分泌科，陕西 西安710068)

糖尿病肾病(Diabetic kidney disease，DKD)被认为是糖尿病的严重微血管并发症，是世界范围内常见的慢性肾脏病，也是终末期肾衰竭的主要原因[1]。我国约20%～40%糖尿病患者合并DKD[2]，研究[3]发现2009—2013年我国社区2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者DKD患病率为10%～40%。近年大量研究[4-5]表明低水平的全身慢性炎症是导致胰岛素抵抗、T2DM及其并发症的潜在机制。而且，炎症反应在DKD中也起着关键作用[6]。许多炎症细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-18、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等与DKD发病密切相关[7]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)作为炎症反应的新指标，被用于T2DM等慢性疾病的全身炎症标志物以及心血管疾病、恶性肿瘤预后的独立预测指标[8-10]。研究[11-15]表明，NLR在慢性炎症状态下升高，与T2DM发生、发展密切相关，并且可能作为DKD早期预测因子及临床监测指标。因此，本研究拟分析NLR与T2DM合并DKD的相关性，并且评价其对早期DKD的临床预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年12月至2019年12月于陕西省人民医院内分泌科住院的T2DM患者376例，根据尿白蛋白与肌酐比值(UACR)分为单纯DM组(正常蛋白尿，UACR 0～30 mg/g肌酐)、早期DKD组(微量白蛋白尿，UACR 30～300 mg/g肌酐)和临床DKD组(大量白蛋白尿，UACR>300 mg/g肌酐)。单纯DM组138例，其中男性76例，女性62例;平均年龄(50.59±13.08)岁。早期DKD组122例，其中男性68例，女性54例；平均年龄(54.15±14.08)岁。临床DKD组116例，其中男性66例，女性50例；平均年龄(59.56±12.44)岁。病例纳入标准：本研究入选T2DM患者均符合1999年WHO糖尿病诊断及分型标准；DKD诊断参照2014年美国糖尿病协会(ADA)与美国肾脏病基金会(NKF)达成的共识，即DKD是由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率(GFR)低于60 ml/(min·1.73 m2)或尿白蛋白/肌酐(UACR)大于30 mg/g肌酐，持续超过3个月。排除标准：糖尿病急性并发症、发热、感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、妊娠、24 h内剧烈运动、心力衰竭、白细胞增多症、肾病综合征患者以及任何原因服用糖皮质激素的患者。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 收集所有患者年龄、性别、病程、血压、身高、体重，计算BMI。空腹抽取外周静脉血，检测血常规参数[白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(LYM)、血小板(PLT)、血红蛋白(Hb)、平均血小板体积 (MPV)、红细胞分布宽度(RDW)、平均红细胞体积(MCV)、血小板分布宽度(PDW)]，计算NLR。收集生化指标：尿素、肌酐、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)。肾小球过率(GFR)采用慢性肾脏病流行病学协作组(CKD-EPI)公式计算估算的肾小球滤过率eGFR。收集晨尿检测尿微量白蛋白(尿ALB)、尿α1-微球蛋白(尿α1-MG)、尿β2-微球蛋白(尿β2-MG)、UACR，收集24 h尿液检测尿蛋白总量。

2 结 果

2.1 三组患者一般资料比较 见表1。三组患者除病程比较存在统计学差异(P<0.05)外，其他指标比较均无统计学差异(均P>0.05)。

表1 三组患者一般资料比较

2.2 三组患者血常规指标比较 见表2。早期DKD组和临床DKD组LYM均低于单纯DM组，且临床DKD组低于早期DKD组(均P<0.05)。NLR随蛋白尿增加而升高，早期DKD组和临床DKD组NLR均高于单纯DM组，且临床DKD组高于早期DKD组(均P<0.05)。此外，临床DKD组NEU高于单纯DM组和早期DKD组(均P<0.05)。

表2 三组患者血常规指标比较

2.3 三组患者其他相关实验室指标比较 见表3。三组间HbA1c、Scr、BUN、eGFR、尿ALB、尿β2-MG、尿α1-MG、NEU、LYM、NLR比较，总体差异具有统计学意义(均P<0.05)。BUN、Scr、尿ALB、尿α1-MG、尿β2-MG和NEU均随蛋白尿增加而增加，eGFR则呈下降趋势。

表3 三组患者其他相关实验室指标比较

2.4 NLR与其他指标相关性分析 见表4。Spearman相关分析显示，NLR与24 h尿蛋白、尿ALB、尿β2-MG、RDW、NEU、WBC呈显著正相关，与eGFR、LYM呈显著负相关(均P<0.05)。

表4 NLR与其他指标相关性

2.5 DKD蛋白尿独立危险因素分析 Logistic回归分析显示，NLR升高是DKD蛋白尿的独立危险因素(OR=4.256，95%CI：1.693～9.967，P=0.002)。

2.6 NLR对早期DKD诊断效能 见图1。以DKD作为因变量，NLR作为检验变量，绘制ROC曲线并计算曲线下面积(AUC)，结果提示NLR对早期DKD有重要的诊断价值(AUC=0.817， 95%CI：0.740～0.894，P<0.001)。当NLR临界值为2.9669时，其诊断效能最高，灵敏度为57.9%，特异度为91.1%。

图1 NLR诊断早期DKD ROC曲线

3 讨 论

糖尿病是一种全身代谢紊乱性疾病，是世界范围内公共健康问题，随着经济快速发展及人们生活方式的改变，其发病率快速增加[16]。2013年我国慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%[17]，其中95%上为T2DM。DKD是糖尿病并发症中治疗困难、花费巨大、预后差的慢性微血管并发症之一，也是终末期肾衰竭的主要原因。微量白蛋白尿是DKD最早出现的标记物之一。临床发现DKD时，大部分患者已到临床蛋白尿期，而一旦进入大量蛋白尿期，进展至终末期肾病的速度约是其他肾脏病的14倍[3]。减少微量白蛋白尿能显著延缓GFR下降，降低心血管死亡风险。成本效益分析显示，在我国新诊断的T2DM中进行DKD筛查可节省医疗费用。因此，早期发现及诊断DKD对于提高糖尿病患者存活率、改善预后、减轻医疗费用均有重要意义。

目前DKD临床诊断缺乏特异性的标准和指标，指南推荐用于筛查DKD的指标包括尿常规、UACR、血清Scr(用于估算eGFR)、尿α1-MG、尿β2-MG等，推荐用UACR和GFR评估DKD疾病分期。但临床上评估GFR指标较复杂，因此主要以UACR作为DKD诊断和分期的主要依据。研究[3]发现在T2DM合并DKD患者中存在蛋白尿与GFR不一致的现象，依靠UACR可能存在漏诊早期DKD的风险。

DKD发病机制较复杂，与多种因素有关。近年来认为炎症反应是DKD发生、发展的重要环节[7]。参与DKD炎症反应的细胞包括肾脏固有细胞(如肾小球内皮细胞、肾小球系膜细胞、足细胞、肾小管上皮细胞、成纤维细胞及其他间质细胞)和进入肾脏的外来细胞(如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞)[7]。中性粒细胞通过分泌大量炎症因子(如白介素、弹性蛋白酶、过氧化物酶和氧自由基等)导致组织损伤，而炎症因子又能促进粒细胞数升高。此外，机体还通过降低淋巴细胞总数及T细胞亚群比例严重失调保持低度炎症持续状态而介导肾脏的损伤。NLR作为炎症反应的一种新的潜在标志物，被证实与T2DM及DKD密切相关，可作为预测DKD的独立因素[12-13,18-20]。

本研究通过在单纯DM组(正常蛋白尿组)、早期DKD组(微量白蛋白尿组)、临床DKD组(大量白蛋白尿组)进行NLR等指标检测分析NLR在三组间的差异及与相关指标的相关性，还用Logistic回归分析DKD的危险因素，绘制ROC曲线评价NLR对早期DKD的预判能力。结果显示，早期DKD组和临床DKD组NLR均显著高于单纯DM组，且早期DKD组显著低于临床DKD组，这与国内外众多研究[11,13,15,18]一致。Spearman相关分析提示NLR与24 h尿蛋白、尿ALB、尿β2-MG呈显著正相关，与eGFR呈显著负相关，与相关研究[13,19]一致。随后Logistic回归分析表明NLR是DKD蛋白尿的独立危险因素，也与既往研究[18]相符。ROC曲线下面积为0.817，当NLR临界值为2.9669时，其诊断效能最高，灵敏度为57.9%，特异度为91.1%。DKD危险因素包括糖尿病病程、高血糖、高血压、血脂异常、超重、肥胖等，本研究发现糖尿病病程与DKD严重程度有关，提示早期诊断对于延缓DKD有重要意义。三组间在血脂、血压、BMI方面比较无统计学差异，可能与已接受降压、降脂及降糖减重药物治疗等因素有关。Akbas等[14]发现，HbA1c是糖尿病蛋白尿的独立危险因素，本研究发现单纯DM组HbA1c高于其他两组，这可能与微量、大量蛋白尿患者随访较频繁，对血糖监测及降糖药物使用的依从性更好有关，也与Kahraman等[13]报道相同。

综上所述，NLR升高与DKD 密切相关，是DKD的独立危险因素，监测NLR可用于预测评估DKD病情进展。