化疗相关性腹泻

闫馨文，刘洋洋，常秀娟，白杨，智发朝

【提要】 化疗相关性腹泻(CID)是肿瘤患者使用化疗药物治疗过程中常见的并发症，发病率可高达47%，特别是氟尿嘧啶类、伊立替康及其联合化疗方案发生率较高。临床上应早期监测和识别潜在复杂病程的体征与症状，了解患者液体复苏的需求并积极给予药物干预。洛哌丁胺和奥曲肽最常用于CID的治疗，益生菌、粪菌移植对于预防CID的发生具有潜在价值。本文就CID的发病机制、治疗策略、预防策略进行综述，探讨管理肿瘤患者以改善其生活质量的有效措施。

化疗是用于治疗恶性肿瘤的主要手段之一[1-3]，用于治疗恶性肿瘤的化疗药物多以快速分裂的细胞为靶细胞，作用于胃肠道上皮细胞可引起不同程度的肠黏膜损伤，引起肠黏膜屏障功能的破坏以及肠道菌群失调，从而导致腹泻[1,3]。在随机临床试验中，化疗引起的3～4级腹泻发生率波动于5%～47%[1-2]，其中以氟尿嘧啶类(fluorouracil, FU)、伊立替康(irinotecan, CPT-11)及其联合化疗方案引起腹泻最为常见。如何有效保护患者肠黏膜屏障功能是预防和治疗化疗相关性腹泻(chemotherapy-induced diarrhea, CID)的关键。对于接受化疗方案出现腹泻症状的患者，应尽早并适当使用洛哌丁胺和进行液体复苏[1-2]。针对洛哌丁胺治疗无效的患者，使用奥曲肽有助于改善患者生存质量并降低死亡率[1-2,4-5]。近年来，有研究证明长效奥曲肽(long-acting release octreotide, LARO)[6-7]、益生菌[8-10]、粪菌移植(fecal microbiota transplatation, FMT)[11]在预防CID的发生有一定效果。本文就化疗药物，特别是其中最为常见的5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)和CPT-11，引起腹泻的机制、治疗措施、预防措施进行综述。

1 CID的定义及发生率

CID是指化疗期间，可出现在化疗时或化疗后的伴或不伴轻度腹痛的腹泻，一天数次或数十次，可持续数日[1-2]。CID是肿瘤患者化疗过程中常见的并发症，是导致治疗调整、延迟甚至停止的一个主要因素，同时极大地影响肿瘤患者的生活质量，其发生概率与化疗药物的种类、化疗方案和剂量密切相关。目前常用国际抗癌协会所制定的通用不良反应分类标准(NCI CTCAE 4.0)来评价腹泻[12]，指南将腹泻分为1～5级：1级，腹泻较基线增加<4次/d；2级，腹泻较基线增加4～6次/d；3级，腹泻较基线增加≥7次/d；4级，危及生命；5级，死亡。引起CID的药物主要有以下几类：FU，如5-FU以及其前药卡培他滨；喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，如伊立替康、拓扑替康；其他化疗药物，如多西他赛、奥沙利铂等。其中，以5-FU，伊立替康CRT-11及其联合治疗中的CID最为常见，发生率可达50%～80%，甚至在特定化疗方案中3～4级腹泻的出现概率高达47%[1-2]，不同化疗药物引起腹泻的概率如表1所示。

表1 化疗药物/方案的腹泻率

2 CID的发生机制

胃肠道分泌、吸收和蠕动功能的维持依赖于复杂的神经、内分泌、肌肉、免疫和酶系统的协同作用，化疗药物可以干扰肠上皮细胞分裂，导致屏障功能受损，引起肠壁广泛炎症，同时影响小肠吸收，分泌水和电解质的功能，肿瘤患者胃肠道功能紊乱或其内环境发生急性改变都可导致腹泻，如乳糖不耐受、胆汁酸吸收不良、胰腺功能不全、细菌过度增殖、细菌感染、病毒感染等[1,3]。

2.1 FU相关性腹泻

5-FU是结直肠癌姑息性和辅助性全身化疗的重要组成部分[3]。5-FU治疗相关性腹泻常为水样或血样便。肠壁完整性的破坏为肠道微生物进入血流提供了可能性，有时可导致严重败血症的发生，特别是腹泻与粒细胞升高同时发生时，可危及生命[2-3]。

5-FU主要通过三种途径、三种酶，即乳清酸磷酸核糖转移酶、尿嘧啶核苷磷酸酶、胸腺嘧啶核苷磷酸酶的催化作用来磷酸化为具有生物学活性的三磷酸氟脲啶(fluorouridine diphosphate, FUTP)、三磷酸脱氢氟脲啶(5-fluoro-2′-deoxyuridine-5′-triphosphate, FdUTP)，它们分别与RNA、DNA结合，从而达到杀伤肿瘤细胞的作用[3,25]。二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)是参与5-FU代谢过程中的主要限速酶，在肝脏、肠道和其他组织中均有表达[25-27]。

有研究使用放射性同位素标记的5-FU用于肿瘤患者的治疗，结果发现约60%～90%的5-FU在24 h内以α-氟-β-丙氨酸或二氧化碳的形式通过尿液中排出[28-29]。5-FU的生物利用度具有不确定性，存在患者内及患者间差异，导致不可预测的5-FU血清水平。其中，患者内差异来源于DPD活性的昼夜节律性[30-31]，而患者间差异来源于可能由基因决定的DPD酶活性[31-33]。DPD在肿瘤细胞中的活性潜在影响5-FU对肿瘤细胞的杀伤作用。同时，5-FU的细胞毒性与正常细胞中DPD的表达相关[25,31]，若肠上皮细胞缺乏DPD表达，将引起肠上皮细胞凋亡水平的上升及组织病理学改变，导致腹泻的发生[3,25,31]。此外，有2%～4%的人缺乏DPD表达，从而引发严重的全身细胞毒性，甚至危及生命[31-33]。

2.2 CRT-11相关性腹泻

CRT-11是常用于转移性结肠癌的一线或二线化疗药物[3]。CRT-11经肝脏及外周羧酸酯酶转化为活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin, SN-38)，SN-38在肝内经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶-1A1、-1A9转化为葡萄糖醛酸化SN-38(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin-glucuronide，SN-38G)[3,34]。SN-38、SN-38G通过胆汁、尿排泄，其中以胆汁分泌至肠道并通过粪便排泄为主[34-35]。SN-38G分泌至肠腔后，在细菌β-葡萄糖醛酸酶催化下解离为SN-38[35]，SN-38作用于肠上皮细胞引起细胞毒性是导致CRT-11相关性腹泻的原因。有研究发现，肠腔游离的SN-38可诱发小鼠肠道黏膜损伤，引起水，电解质的吸收和分泌紊乱，从而大量分泌黏液[36]。SN-38作用于肠上皮细胞，引起细胞凋亡水平的上升及组织病理学改变[36-37]。分泌细胞数量及功能的变化导致水和电解质吸收紊乱，从而诱发腹泻[34-35,38]。

2.3 化疗引起肠道菌群的变化

肠道菌群在维持肠道内环境中起重要作用，对肠道的完整性有一定的保护作用。肠道细菌通过调节连接蛋白的表达和分布来调节肠道屏障功能[39]，化疗可引起肠壁通透性的改变[40]，因此，肠道微生物组成的变化可能是CID发生的潜在原因。有临床研究纳入16名癌症患者，接受化疗方案后收集粪便标本进行PCR检测，对比健康人群，乳酸菌属、拟杆菌属含量减少，大肠埃希菌含量增加[41]，类似趋势在腹腔注射5-FU或CRT-11的小鼠模型上可得到验证[34-35,42]。这些研究有力地支持了微生物群的变化在CID发生过程中的重要作用。

3 CID的治疗措施

3.1 补液和维持电解质平衡

针对腹泻患者最重要的治疗措施为补液，通过口服或静脉补充含有水、电解质、葡萄糖的液体有助于腹泻患者恢复丢失的血容量[1-3]。口服补液适用于轻度腹泻患者，稀释的果汁及电解质饮料可满足轻度腹泻患者对水、电解质、葡萄糖的需求[2]，标准口服糖盐溶液适用于较严重腹泻患者[2]。口服补液既可用于补充丢失的血容量也可用于维持足够的血容量。为避免血容量进一步减少，应补充足量的液体，一般每天需补充2 200～4 000 mL。在诊断为慢性心脏病或肾衰的老年患者中，需注意避免过度补液[2]。针对3～4级CID或出现脱水症状的腹泻患者，应首选静脉补液[2]。在未出现血清电解质异常或代谢紊乱时，等渗盐水或平衡盐溶液可用于大多数严重腹泻患者。可通过测量中心静脉压或监测尿量来观察容量纠正情况。液体平衡应以足够的中心静脉压和尿量大于0.5 mL·kg-1·h-1为目标[1-2]。

3.2 治疗药物

3.2.1 洛哌丁胺 洛哌丁胺通常是阿片类药物的选择，因为它在肠道有局部活性，仅被少量吸收，因此缺乏全身作用效果[43]。洛哌丁胺抑制由肌间神经丛激活的胃肠纵向平滑肌收缩，肌间神经丛使用乙酰胆碱作为主要神经递质。它能降低急慢性腹泻患者的大便重量、排便次数，抑制便失禁[2]。用于治疗1～2级轻症腹泻的推荐初始剂量为4 mg，随后每2～4 h服用2 mg，或每排未成形粪便后服用，连续12 h无腹泻发生后可停止用药，洛哌丁胺使用最高不应超过48 h，单日最高剂量不超过16 mg[1-2,44-45]。既往研究对洛哌丁胺治疗急性腹泻的安全性、有效性作了详细阐述[46-47]。其他阿片类药物如阿片酊、吗啡、可待因，可通过中枢或局部机制来延迟小肠及大肠的运动，当洛哌丁胺治疗轻症CID效果不佳时，可考虑替代使用[1-2]。CID发生48 h后，若使用阿片类药物治疗效果不佳，应考虑应用其他药物控制腹泻[2]。

3.2.2 奥曲肽 奥曲肽是一种合成的生长抑素类多肽类似物，具有多种抗腹泻的作用，例如抑制胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽及胃酸分泌，降低胰腺外分泌功能，以及增加胃肠道对水、电解质、营养物质的吸收[1-2]。奥曲肽被推荐使用于洛哌丁胺治疗效果不佳的难治性腹泻及3～4级腹泻，推荐起始剂量通常为100～150 μg/次，3次/d。由于其抗腹泻作用存在剂量-反应关系，剂量可增加至不超过500 μg/次，或以25～50 μg/h速度持续静滴[1-2]。多个临床研究对奥曲肽对比洛哌丁胺在处理CID的有效性方面进行探究。有研究纳入41名使用5-FU化疗的患者，将其随机分为两组，分别接受奥曲肽(n=21)或洛哌丁胺治疗(n=20)，治疗3 d后，奥曲肽组完全缓解率为90%，显著高于洛哌丁胺组的15%(P<0.01)[48]。此外，有42名洛哌丁胺治疗(4 mg，tid，48 h)无效的难治性腹泻患者，接受奥曲肽(150 μg, tid)治疗后，最终34例(80.9%)缓解[49]。

3.2.3 尿苷三乙酸酯 在5-FU或卡培他滨治疗后96 h内出现严重，甚至危及生命的腹泻症状，是尿苷三乙酸酯的使用适应征[2,50]。尿苷三乙酸酯是一种口服给药的尿苷前体药物，是FU药物的特殊药理学解毒剂，对过量服用FU药物具有潜在的治疗价值[50]。尿苷三乙酸酯作为前体药物可提供高浓度的尿苷，与具有细胞毒性的5-FU生物活性代谢物FUTP、FdUTP竞争，从而达到解毒作用[50]。尿苷三乙酸酯的推荐剂量和疗程为每6 h口服10 g，共20次[2]。

3.2.4 布地奈德 布地奈德是一种非卤代糖皮质激素，具有局部抗炎活性，口服给药可在回肠末端和升结肠中靶向释放，常用于炎症性肠病，特别是克罗恩病急性期腹泻症状的治疗[1-2]。布地奈德在肝脏中具有90%的首过效应，可将系统活性降至10%[2]。既往有研究表明，布地奈德对86% CRT-11相关性和57% 5-FU相关性洛哌丁胺治疗无效的腹泻有减轻症状的作用[51]。同时，在使用卡巴他赛化疗的前列腺恶性肿瘤患者中，布地奈德可显著降低CID发生率，但对已发生的腹泻的严重程度无明显减轻效果[52]。用于支持布地奈德治疗CID有效性的数据相对较少，因此布地奈德仅被推荐作为CID的二线治疗药物，在洛哌丁胺治疗效果不佳时可考虑使用[1-2]。

3.2.5 胆汁酸螯合物 未被吸收的胆盐可刺激结肠分泌液体，造成黏膜损伤并改变肠壁通透性，从而引起腹泻[53]。胆汁酸吸收不良型腹泻发生于多达40%诊断为功能性腹泻的患者及80%回肠切除术后的患者[53-54]。目前尚无研究证实CID与胆汁酸吸收不良的关系[1-2]，但轻症CID有时通过低脂饮食及胆汁酸螯合物的使用后可得到有效控制[55]，这为CID可能来源于胆汁酸吸收不良提供了证据。考来烯胺是常用的胆汁酸螯合物，推荐初始剂量为2～4 g/d，餐时服用，最高剂量为24 g/d[1-2]。

3.2.6 抗生素 广谱抗生素新霉素可以通过减少细菌分解SN-38G至其生物活性物质SN-38从而减少CRT-11相关性腹泻[1,56]。有研究表明，在因CRT-11治疗而出现2级及以上腹泻的7名患者，第二周期CRT-11化疗前2 d开始口服新霉素， 3次/d，持续7 d，其中5名患者第二疗程化疗后并无腹泻症状发生，同时进行粪便检查可见β-葡萄糖醛酸酶活性降低[56]。此外，在出现潜在复杂病程表现时，应预防性使用抗生素。潜在复杂病程表现包括发热、低血压、中性粒细胞减少、肛周脓毒症及血性腹泻，提示可能有中性粒细胞性小肠结肠炎、艰难梭菌感染等感染情况的发生[1-2,44-45]。

4 CID的预防措施

4.1 长效奥曲肽

奥曲肽是一种合成的生长抑素类多肽类似物，具有多种抗腹泻的作用[1-2]。LARO作为奥曲肽的长效缓释物质，每3～4周皮下注射一次，可维持较高血药浓度，可改善患者的便利性，顺应性，具有预防CID的潜在价值[6]。目前仅有少量文献探究LARO预防CID的临床疗效[6-7,57]。预防性使用LARO后，仅有少量患者出现化疗后腹泻症状[7]，3～4级腹泻发生率有效降低[57]。同时也有文献报道，预防性使用LARO后，对比空白对照，每个化疗周期腹泻发生频率、腹泻严重程度及患者生存质量方面无统计学差异[6]。LARO作为CID的潜在预防性用药，其有效性、安全性尚无定论，还需进一步证实。

4.2 益生菌

人体肠道含有多种复杂的微生物群落，称为肠道微生物群。益生菌中的许多微生物与人体肠道微生物群中常见的组成相同，包括双歧杆菌、肠球菌、乳球菌、片球菌[58]。市面上常见的食用益生菌以双歧杆菌属及乳杆菌属为主。益生菌的有益作用是通过多种机制来实现的，包括诱导免疫调节、生理应激保护、抑制病原体、调节微生物组以及改善肠上皮的屏障功能[59]。益生菌被认为通过刺激肠上皮细胞的细胞增殖率来促进因化疗损伤的肠黏膜的修复[8,60]。既往有荟萃分析就益生菌用于预防CID的临床疗效进行评价[8]，结果表明，包含双歧杆菌属、乳杆菌属、链球菌属不同菌株的复合胶囊对降低CID发生率有益(RR0.59，95%CI0.36～0.96)。除此之外，多项临床研究对益生菌预防CID的安全性、有效性进行阐述[9-10]。益生菌作为一个保护屏障，可能缓解腹泻及腹痛，同时，在免疫力低下的患者中使用益生菌可能会增加感染的风险，肠道内细菌的过度生长存在微生物离开胃肠道的可能性，从而诱发菌血症、甚至多器官衰竭，使用益生预防腹泻仍是一个具有争议的话题[2,8]。

4.3 FMT

FMT是调节肠道菌群的有效方式之一，可激活肠道黏膜保护性自噬功能并通过改变肠道微生物结构减轻肠道屏障损伤[61]。有研究使用皮下成瘤的小鼠模型，接受FOLFOX治疗方案，同时进行FMT干预，结果表明，FMT不影响FOLFOX化疗方案的有效性，可减轻化疗引起的肠道绒毛损伤和杯状细胞数量减少，改善肠道屏障功能，并可改善由化疗引起的肠道菌群的改变[11]。FMT用于预防CID的安全性和有效性还需在临床研究中进一步证实。

5 总结

癌症患者的CID是一种对生活质量有很大影响的症状。化疗方案引起3～4级腹泻发生率可高达47%，特别是5-FU和CRT-11的联合方案。临床上应正确认识本病的发病机制，早期监测和识别潜在复杂病程的体征与症状，积极治疗及改善症状。治疗首选洛哌丁胺，当治疗48 h症状无明显好转时可考虑使用其他药物，如奥曲肽、布地奈德、胆汁酸螯合物考来烯胺等。使用5-FU治疗出现严重毒性反应时，可使用尿苷三乙酸酯中和毒性。若出现潜在复杂病程的体征和症状，合理使用抗生素也可使患者获益。当患者因化疗出现明显的不良反应时，是否应调整化疗方案剂量强度目前存在争议。既往指南倾向于维持化疗药物的剂量强度并积极控制不良反应的发生[62]。近年来，有研究发现因患者出现不良反应而减少剂量，对比标准剂量，总生存率无明显差异(P>0.05)[63]。同时，药代动力学指导下的5-FU剂量调整可有效降低1～4级腹泻的发生[64]。根据不同患者特点制定合理的化疗方案及剂量强度将是个性化治疗中重要的一环。由于CID发生率较高，特别是针对既往存在CID的患者，化疗前进行预防性干预有助于改善患者的生活质量。对化疗药物及其联合用药引起腹泻的的发生机制、治疗措施及预防措施进一步研究，将对肿瘤化疗患者的管理提供帮助。