消癌平联合多西紫杉醇和顺铂治疗中晚期结肠癌的临床疗效分析

孟可，洪伟

结肠癌伴随着高遗传风险，并且与特定的生活习惯息息相关，近年来其发病率和死亡率不断上升[1-2]。2018年全球癌症统计结果显示，结肠癌的发病率占所有癌症中的第3位，死亡率位居第2位[3]。2014年，中国结直肠癌新增病例约270.8万例，死亡病例约131.3万例，远高于其他国家和地区[4]。转移性结直肠癌患者的预后较差，其5年生存率低于20%[5-6]。多西紫杉醇和顺铂是临床上常见的化疗药物，尽管在一些研究中显示出较好的抗癌作用[7]，但其疗效有限并且通常导致不可耐受的毒性事件[8]，目前主要采取多种药物联合治疗。

研究表明中药能够减轻化疗的毒副作用，提高疗效，并改善生活质量[9]，同时还能够延长患者的生存时间，降低复发和转移的风险[10]。消癌平是一味中国传统药材，研究显示消癌平通过抑制癌细胞的侵袭和迁移能力在卵巢癌中发挥抗肿瘤作用[11]。临床结果显示消癌平联合化疗能够提高晚期食管癌患者的疗效，改善生活质量[12]，同时也降低了化疗相关不良反应(如脱发等)的等级和发生率[13]。目前，关于消癌平联合化疗治疗胃癌[14]、食管癌[15]、肺癌[16]等的疗效证据较为充分，但是关于其治疗中晚期结肠癌的研究较少。本研究将探究消癌平联合多西紫杉醇和顺铂治疗中晚期结肠癌的临床疗效及安全性。

1 方法

1.1 实验设计

回顾性收集2018年2月至2019年2月我院治疗的中晚期结肠癌患者46例。根据是否使用消癌平治疗分为对照组和实验组。对照组23例，给予多西紫杉醇和顺铂治疗；实验组23例，给予消癌平联合多西紫杉醇和顺铂治疗。患者纳入标准：①患者体力(Karnofsky performance status，KPS)评分60分以上；②无重要器官功能缺失，心脏，肾脏，肝脏脾胃等器官功能完整，足够代谢化疗使用的药物，患者骨髓功能正常(白细胞计数>3×109/L，血小板计数>100×109/L)；③经影像学和病理学分析确诊为中晚期结肠癌患者，且此前从未接受过任何方式的化疗；④表明随访意愿的患者。同时排除以下患者：①非原发结肠癌患者；②合并严重心、脑、肺、肾、造血系统和免疫系统疾病的患者；③胃肠道穿孔倾向的患者；④合并严重感染病灶或有出血倾向患者；⑤妊娠期或哺乳期患者；⑥精神异常依从性较差患者。本研究已获得本中心伦理委员会的审批(伦理审批号：LLPJ-ZY-GC-2019-001-03)。

1.2 治疗方案

对照组患者在第1天给予多西紫杉醇40 mg/m2(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20030561)静脉滴注，每周1次，连续使用6周停药2周；在第1～3天给予顺铂30 mg/m2(云南植物药业有限公司，国药准字H53021740)静脉滴注，每3周1次，至少重复2次给药。实验组患者在对照组给药方案的基础上，联合消癌平片(天津和治药业有限公司，国药准字Z20063574)治疗结肠癌，口服给药，每日3次，每次8～10片。所有患者在接受化疗前1 d给予口服地塞米松，16 mg/d，重复5 d预防体液潴留和过敏反应。化疗期间密切监测各组患者的全血细胞计数指标，对连续7 d以上中性粒细胞数<0.5×109/L的患者酌情减量使用。21 d为1个治疗周期，总共治疗3个周期。

1.3 评估指标

根据实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1版[17]评估化疗方案对治疗中晚期结肠癌的疗效，评估患者的病情进展状况，包括完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、病情稳定(stable disease，SD)、病情进展(progressive disease，PD)、通过总有效率(overall response rate，ORR=CR+PR)对各组化疗方案的疗效进行评价。采用放射免疫试剂盒(Cis，France)检测患者治疗前后的血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、细胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin 19 fragment antigen，CYFRA21-1)、视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)、糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)。通过流式细胞仪检测T细胞亚群水平，包括CD4+,CD8+和CD4+/CD8+。根据不良反应通用术语标准(common terminology criteria adverse events，CTCAE)第5.0版[18]评估患者在治疗过程中发生的不良反应(adverse events，AEs)。

1.4 随访

治疗结束后由专人通过电话、微信、QQ等通信方式对所有患者进行随访，记录患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)。PFS被定义为患者从接受治疗开始到病情复发或进展的生存时间；OS被定义为患者从接受治疗开始到死亡或失访的时间。随访时间截至2020年2月。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 患者的基本特征

患者年龄30～74岁，男性有20名，女性有26名。对照组的平均年龄为(52.70±12.93)岁，实验组的平均年龄为(52.13±14.76)岁。两组年龄、性别、KPS评分，TNM分期等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有临床可比性。

表1 两组的基本特征比较

2.2 疗效比较

实验组的总有效率为6.96%,明显高于对照组的39.1%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗后疗效比较 [n(%)]

2.3 两组血清肿瘤标志物水平比较

如表3所示，两组治疗前的血清肿瘤标志物无明显差异(P>0.05)；治疗后，对照组的CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9水平与治疗前相比显著下降(P<0.05)。同样，实验组的CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9水平与治疗前比较也明显下降(P<0.05)，且实验组的CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9水平比对照组下降得更加明显。治疗后两组的CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.4 两组血清T细胞亚群水平比较

如表4所示，两组治疗前的T细胞亚群水平均无明显差异(P>0.05)；治疗后，对照组的CD4+水平与治疗前相比明显上升，CD8+水平则明显下降(P<0.05)。与治疗前相比，实验组的CD4+水平比对照组上升得更显著，而CD8+水平则显示出更明显的下降趋势，且CD4+/CD8+水平也显著上升(P<0.05)。治疗后两组的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组治疗前后血清T细胞亚群水平比较

2.5 不良反应及安全性

如表5所示，两组患者在治疗期间均出现了不同类型的的不良反应，但是无危及患者生命的不良反应发生。对照组患者出现的不良反应集中于嗜中性白血球减少症(60.9%)，血小板减少症(34.8%)，天门冬氨酸氨基转移酶升高(52.2%)，谷丙氨酸氨基转移酶升高(56.5%)，贫血(65.2%)，呼吸困难(56.5%)，水肿(60.9%)，皮疹(60.9%)，呕吐(60.9%)和脱发(56.5%)。多数患者发生多种不良反应，总的来说实验组的各种不良反应的发生率均较对照组有所下降，但两组差异均无统计学意义(P>0.05)。

表5 两组患者治疗期间发生的不良反应 [n(%)]

2.6 生存分析

对所有患者随访1年，其中6名患者失访，总随访率为87.0%。对照组的中位PFS为66.0 d(95%CI：51.9～80.1)，实验组的中位PFS为97.0 d(95%CI：86.4～107.6)；对照组的中位OS为191.0 d(95%CI：165.7～216.3)，实验组患者的中位OS为242.0 d(95%CI：182.0～302.0)。结果表明实验组的PFS和OS明显延长(P<0.05),见图1。

图1 两组的无进展生存期、总生存期比较

3 讨论

近年来，中医药联合化疗治疗癌症被认为能够有效降低因化疗引起的种种不良反应的发生率和严重程度，改善癌症患者的生存质量[19]。此前的一项研究结果表明，中医药联合顺铂化疗能够有效改善四期肺腺癌患者的预后，提高患者的生存质量，延长患者的生存时间[20]。另外，也有不少系统性分析对不同的中医药方案辅助治疗结肠癌的效果进行了比较，其中有研究表明消癌平联合奥沙利铂治疗结肠癌的疗效良好，能改善肺腺癌患者的表现状况[21]。然而此类研究多集中于对患者的生存时长进行分析，其结果较单一。因此，本研究通过如总有效率，血清肿瘤标志物等计数指标和计量指标对消癌平联合多西紫杉醇和顺铂治疗中晚期结肠癌的效果进行了分析。

大多数研究从分子作用机制方面探讨了消癌平的抗肿瘤作用。例如，一项关于消癌平联合顺铂在卵巢癌细胞层面的抑制效果研究结果表明，消癌平能够抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭能力，并且能够促进细胞的凋亡[22]，联合顺铂可以产生协同抗肿瘤作用。而在本研究中，则主要对临床层面的相关指标进行了统计分析。研究结果表明，消癌平联合多西紫杉醇和顺铂治疗中晚期结肠癌的总有效率要优于对照组的单纯化疗治疗，并且能够有效降低患者的血清肿瘤标志物水平。同时，本研究还发现两组患者在接受治疗前，其CEA、CYFRA21-1、RBP4和CA19-9水平均无明显差异，而在接受治疗后，实验组患者相较于对照组，CD4+水平明显上升，而CD8+水平则显著下降。这与先前的研究结果一致，消癌平注射液可显著提高NSCLC患者外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+水平，改善患者机体免疫功能[23]。在不良反应方面，此前一项消癌平联合化疗治疗乳腺癌的研究表明，消癌平能够降低因化疗引发的脱发的严重程度和其他不良反应的发生率[13]。与之相似，本研究的实验结果也表明，消癌平联合化疗能够有效降低患者不良反应的发生风险，提高患者治疗期间的生存质量。对各组患者无进展生存分析和总生存分析结果表明，消癌平联合化疗治疗结肠癌能够有效延长患者的无进展生存时长和总生存时长。已经报道了中药通过不同的作用机制抑制大肠癌转移，例如姜黄素可以抑制人结直肠癌HT-29细胞增殖，促进细胞凋亡发挥抑癌作用[24]。另一方面，消癌平注射液通过抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡过程，增强紫杉醇的抗肿瘤作用[25]。同样，一项荟萃分析比较了8种中药注射剂联合紫杉醇和顺铂化疗方案治疗非小细胞肺癌的疗效，结果显示出增强的临床疗效和较低的毒副作用[26]。除此之外，本研究还显示，消癌平联合化疗治疗结肠癌的患者OS及PFS显著长于单纯化疗方案，表明了消癌平对治疗结肠癌的有效性。

综上所述，在临床上应用消癌平联合多西他赛和顺铂治疗中晚期结肠癌具有良好的疗效，推荐给予结肠癌患者口服消癌平片用于辅助治疗结肠癌，提高患者化疗期间的生存质量，延长患者的生存时长。