595 nm脉冲染料激光联合0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗婴儿浅表性血管瘤临床疗效及安全性观察

房慧, 欧阳飞, 万焰, 刘婷婷, 姚琴, 刘林莉, 曾慧, 于春水

629000 四川 遂宁，遂宁市中心医院 皮肤病院区

婴儿血管瘤(infantile hemangioma,IH)是婴幼儿皮肤毛细血管增生扩张所致的一种血管源性良性肿瘤，发病率约4%～5%[1]，女婴更为常见，可发生在身体的任何部位，以头颈部最为常见[2-3]。根据病灶解剖位置的不同一般划分成浅表性、深部性和混合性血管瘤。其中浅表性血管瘤位于真皮浅层，以红色斑块、丘疹等为主要表现形式，具有较高的发生率[4]。IH属于良性肿瘤且具有一定的自限性，在1岁左右进入消退期，但对于生长迅速尤其是处于增殖期的瘤体需要早期干预，否则可能持续终身，影响患儿的身心健康[5-6]。IH的治疗一直是皮肤科治疗的热点问题，595 nm脉冲染料激光(pulsed dye laser,PDL)是第3代染料激光，其治疗血管源性皮肤病疗效显著，PDL治疗目前已经成为血管瘤治疗的一线方案，但费用昂贵、治疗周期长使得其临床应用受到一定限制[7-8]。近年来，马来酸噻吗洛尔滴眼液作为β-肾上腺素受体阻滞剂在治疗IH方面疗效确切、不良反应较少显示了较好的应用前景，成为了新的治疗趋势[9-10]。本研究旨在对比单独应用595 nm PDL、0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液及两者联合应用治疗婴儿浅表性血管瘤的临床疗效及安全性，现将相关结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2019年1月至2019年12月来我院接受治疗的134例浅表性IH患儿作为研究对象。纳入标准：1)参照中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组制定的《血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南(2016版)》，结合病史、临床表现及超声检查明确诊断为IH；2)病灶的解剖部位位于乳突状真皮层和(或)网状真皮层的浅表性血管瘤；3)未经任何其他治疗；4)瘤体处于中低度风险，瘤体厚度<3 mm；5)患儿年龄<12月龄；6)患儿家属知情同意参与本研究，并签署同意书及超药品说明书。排除标准：1)生长过于迅速、部位特殊、存在毁容风险的深部性血管瘤或可疑存在深部性血管瘤高风险的患儿；2)同时存在2个或2个以上解剖部位血管瘤的患儿；3)有β-肾上腺素受体阻滞剂药物过敏史患儿；4)瘢痕体质、凝血功能异常及其他严重器质性疾病患儿；5)心电图显示有窦性心动过缓、P-R间期延长、房室传导阻滞患儿；6)支气管哮喘史患儿；7)中途退出研究者。

1.2 治疗方法

1.2.1 激光治疗组 治疗前完成常规检查，清洁皮肤，为患儿佩戴护目镜眼罩，拍照记录瘤体状态。使用Vbeam 595 nm PDL系统(美国Candela公司生产，波长595 nm，脉宽0.45～1.5 ms，光斑直径5或7 mm，能量密度6～12 J/cm2，动态冷却系统喷射时长20～60 ms、间隔时间10～40 ms)。依据患儿瘤体部位、类型、颜色、厚度，以及患儿年龄、皮肤类型、皮肤对激光照射的反应，设置合适的治疗参数，采用垂直照射的方式，直至瘤体处经照射后出现轻度紫癜，全疗程治疗1～6次，每次治疗间隔4周。治疗结束后立即给予冰袋冷敷15～30 min，后给予物理抗菌敷料，对较大治疗面积患儿可外敷抗生素软膏；并保持治疗区清洁5～7 d，治疗后1周内注意防晒、避免摩擦、搔抓。

1.2.2 外用药物治疗组 治疗前完成常规检查，清洁皮肤，拍照记录瘤体状态。取与瘤体大小相当的医用纱布，将0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液(辰欣佛都药业有限公司，国药准字H37022028，5 mL、25 mg)滴于纱布上，敷于瘤体部位，每次持续20～30 min，每日3次，必要时可以用保鲜膜固定纱布，防止纱布滑落和避免药液过快挥发，在患儿熟睡时进行，并注意避免接触瘤体周围正常皮肤。

1.2.3 联合治疗组 使用Vbeam 595 nm PDL治疗(方法同激光治疗组)一周后，联合应用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液进行外敷治疗(方法同外用药物治疗组)。

1.3 观察指标

1)疗效评价：参照中华口腔医学会口腔颌面外科专业委员会脉管性疾病学组制定的《口腔颌面部血管瘤治疗指南》分为治愈、显效、有效、无效4级。治愈：瘤体完全消失且皮肤颜色恢复至正常或瘤体完全消失但局部遗留少许痕迹；显效：瘤体停止生长、且缩小大于75%，颜色明显变浅；有效：瘤体停止生长，且缩小51%～75%，颜色变浅；无效：瘤体有进展、增大表现，或瘤体缩小<50%。总有效为治愈、显效、有效的代数和。2)不良反应：记录3组患儿治疗期间不良反应的发生率，主要包括治疗期间有无血压、呼吸、心律等异常，有无疼痛、水肿、水疱、紫癜等；治疗后有无食欲减退、失眠或嗜睡、腹泻或便秘等；远期有无皮肤色素沉着、色素脱失，有无破溃、溃疡及瘢痕等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0进行统计学分析，对服从正态分布或近似服从正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料采用率/百分比/构成比(%)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05作为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

按照不同的治疗方案分为激光治疗组(n=54)、外用药物治疗组(n=42)和联合治疗组(n=38)，3组患者在年龄、性别、瘤体部位之间差异均无统计学意义(均P>0.05)，基线资料具有可比性(表1)。

表1 一般资料比较

2.2 临床疗效比较

3组患儿治疗后1、3、6个月时的有效率均存在统计学差异，均表现为联合治疗组的治疗有效率均高于激光治疗组和外敷药物组(均P<0.05)。见表2。3组疗效评价为有效及以上等级患儿的瘤体大小、质地、颜色等均有不同程度好转(图1～3)。

表2 治疗后1、3、6个月的临床疗效比较

图1 激光治疗组患儿治疗前后对比

图2 外用药物组患儿治疗前后对比

图3 联合治疗组患儿治疗前后对比

2.4 不良反应比较

激光治疗组、外用药物治疗组和联合治疗的不良反应发生率分别为22.2%、21.4%、15.8%，3组不良反应发生率之间差异无统计学意义(P>0.05)；3组均无心率过低、血压异常、心律异常等严重不良反应或并发症出现。见表3。

表3 不良反应比较

3 讨 论

IH是指由胚胎时期血管内皮细胞异常增生而形成，发生于皮肤和软组织一种良性肿瘤，是1岁以下婴幼儿临床常见疾病。虽然大部分的血管瘤具有自行消退的临床特点，但是仍有少数一些增殖发展迅速在特殊部位如面部、身体褶皱部位的患者溃疡、出血、感染，导致毁容、影响器官功能等严重不良反应和并发症[11-12]。目前专家共识都倾向于除外处于稳定期且很小的的血管瘤，均需要采取积极的治疗措施而非保守观察。手术切除、冷冻治疗、局部封闭、口服糖皮质激素、硬化剂注射以及放射核素敷贴等传统血管瘤治疗方法，多存在治疗过程痛苦、不良反应较重、副作用较大等缺点，故其临床推广应用受到较大限制[13]。

595nm PDL是第3代染料激光，近年来PDL在血管瘤治疗方面的临床应用越来越多，并已逐渐成为血管瘤治疗公认一线治疗方案[14]。595 nm PDL作为第三代染料激光，其配备了动态冷却系统，既能达到对皮肤冷却麻醉减少疼痛的目的，又能实现对皮肤表面降温减少光热对皮肤的灼伤。已有研究证实PDL治疗，疗效确切、安全有效，不良反应主要表现为水疱、结痂等[15-16]。本研究中，单独采用PDL治疗婴儿浅表性血管瘤在1、3、6个月的有效率分别为63.0%、85.2%和88.5%。不良反应发生率为22.2%，并未发生严重不良反应。与上述文献报道结果接近。

马来酸噻吗洛尔滴眼液是一种用于儿童青光眼治疗的一种β-肾上腺素受体阻滞剂药物，最早是Guo等[17]在2010年应用马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗婴儿眼睑血管瘤的报道，目前关于其对血管瘤的治疗机制尚不明确，普遍认为主要与局部应用马来酸噻吗洛尔滴眼液可抑制血管扩张和新的瘤体血管生成，并诱导血管内皮细胞凋亡来实现治疗血管瘤的目的[18]。本研究显示，单独应用马来酸噻吗洛尔滴眼液外敷治疗婴儿浅表性血管瘤在1、3、6个月的有效率分别为64.3%、82.5%和85.7%，不良反应发生率为21.4%，也并未出现严重并发症和不良反应，治疗有效性和安全性均与PDL治疗组无统计学差异。

Park等[19]对102例IH患儿进行0.5%马来酸噻吗洛尔与PDL治疗的联合应用，发现两者联合使用可提高治疗效果，外用的马来酸噻吗洛尔可能与PDL在疗效上产生了叠加效应，疗效得到进一步加强，同时不良反应也未见明显增加。本组研究观察到，外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液联合595nm PDL治疗婴儿浅表性血管瘤的疗效明显高于单独外用药物组和单独PDL治疗组。分析原因可能是由于PDL治疗血管瘤主要是利用了一定波长的激光会选择性的被病变的血管内氧合血红蛋白吸收，从而导致病变的血管组织被针对性的破坏，而同时将0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液外敷于血管瘤病变皮肤，可直接作用于血管瘤病变，在激光的作用下使血管、瘤体进一步萎缩，两者联合作用具有一定的协同作用，能干达到快速、有效的治疗效果[20]，且联合组的不良反应发生率也低于单独治疗组，由于样本量的影响，尚未显示有统计学意义。

综上所述，595nm PDL联合外用0.5%马来酸噻吗洛尔作为治疗IH的一种手段，具有确切的疗效、不良反应少、治疗安全有效的优点。但本研究尚未涉及远期效应的随访评估，同时纳入的样本量也较小，对于远期效果及联合治疗的特点还有待进一步深入研究。

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