Ayme-Gripp 综合征1 例报告并文献复习

王建东 方 敩 靳培娜 孙 娟 禚志红 孔惠敏 王怀立

郑州大学第一附属医院 1.儿童重症监护室；2.儿科（河南郑州 450052）

Ayme-Gripp 综合征（Ayme-Gripp syndrome，AYGRPS，OMIM 601088）是一种由肌腱膜神经性纤维肉瘤（musculoaponeurotic fibrosarcoma，MAF，OMIM 177075，NM_005360.4）基因变异引起的先天性疾病，其主要临床特征包括先天性白内障、感音神经性听力障碍、特殊面容（多呈“唐氏综合征样”）、骨骼异常伴神经发育异常，并可涉及循环、内分泌、泌尿等多系统，为常染色体显性遗传[1-2]。目前全球仅报道21例[1,3-6]，国内尚未见相关病例报道。本研究回顾分析1例AYGRPS综合征患儿的临床资料，结合OMIM数据库及相关文献复习，探讨MAF基因变异特点及其所致的AYGRPS综合征临床特征与诊疗措施。

1 临床资料

患儿，女，3 岁3 个月。因间断抽搐3 年余就诊于郑州大学第一附属医院儿科。患儿5月龄起反复出现抽搐，多表现为意识丧失、双眼凝视上翻、口唇发绀、双拳紧握、四肢僵硬，伴吞咽动作，持续十余秒自行缓解，缓解后疲倦，加重时可呈癫痫持续状态。曾至多家医院诊疗，先后给予左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸钠、氯硝西泮抗癫痫治疗，效果均欠佳，遂来诊。给予托吡酯，每次25 mg，每天2 次口服；第2 周每次口服量加至37.5 mg时患儿癫痫未再发作。但1个月后，患儿在无明显诱因又再发作，未再诊。自发病以来，患儿神志欠佳，精神差，睡眠差，大便干结、次数减少至约1次/周，小便无异常，身高、体质量增长落后于同龄儿。患儿系G 1 P 1，足月顺产，出生时无窒息、产伤等，出生后Apgar评分不详，出生体质量2800g；生后3月龄会抬头，现竖头不稳、不会翻身、不会爬、不能独坐、不会行走，不会说话。生后母乳喂养，3个月后开始配方奶喂养，6 月龄添加辅食。4 月龄前正常接种疫苗，其后未再接种。父母及1妹妹均体健，父母非近亲结婚，否认家族遗传病史及类似病史。

体格检查：头围45.5 cm（＜P3），身长91 cm（P3～P15），体质量14 kg（P15～P50）；反应迟钝，意识模糊，对疼痛刺激有反应，不与人交流，睁眼时目光呆滞，双侧瞳孔等大等圆，直接和间接对光反射均欠灵敏，喜暗光环境，追视、追听检查不配合；特殊面容：短头畸形、颅面部稍不对称、短鼻、面中部发育不良、宽眉、鼻梁扁平且宽、人中短、小嘴、耳垂上翘、牙齿稀疏且有槽痕，见图1；四肢主动运动极少，被动运动时活动受限，肌张力偏高；生理反射存在，病理反射未引出；心肺腹检查未见明显异常。视觉诱发电位示：I-VEP双眼P2峰时大致正常，N2-P2振幅降低；头颅磁共振（MRI）示双侧额顶枕及右侧颞部脑膜增厚，其内见少许积液；脑积水、双侧侧脑室旁、基底节区异常信号，考虑间质性脑水肿，见图1C、D。24小时视频脑电图示：背景较同龄人明显减慢，双侧颞导可见多量异常慢波活动夹杂尖波、尖慢波发放，发作期可见右侧颞导异常波扩散至右侧顶枕导逐渐演变发放；髋关节正位片示：左股骨头稍向外上方移位，左髋关节间隙增宽。眼科检查：双眼无明显近视和远视，存在远视散光（右眼125°、左眼300°，均为顺规散光轴位）。听觉脑干诱发电位、心脏、肝、胆、脾彩超、左手腕关节DR、甲状腺激素水平、血常规均未见明显异常。

图1 患儿外观及影像表现

患儿癫痫发作频繁且严重、治疗效果差，怀疑遗传代谢性疾病可能，为进一步明确诊断，经当时诊治医院伦理审核及家属知情同意，对患儿进行全外显子测序。结果发现，患儿MAF基因（OMIM 177075）存在c.468 G ＞C（p.E 156 D）变异，测序深度突变比例47/55（0.54），为杂合变异。进一步分析发现：与NCBI 已知序列比对，该患儿变异位点位于MAFN-端反式激活结构域，即位于热点突变区域；查阅 ClinVar、dbSNP、1000g、ExAC 等数据库在正常对照人群中未发现该变异；MetaLR 预测该变异对蛋白质结构和功能产生的影响为有害[damaging（0.741）]；AYGRPS 的诊断依据为临床表现和MAFN-末端反式激活结构域内位点的错义变异，其中后者是造成AYGRPS的原因。根据美国ACMG变异分类指南[7]，考虑该变异为“2类-可能致病”。因患儿家长拒绝，未做进一步验证及治疗。结合患儿临床特征、实验室检查和基因检测结果等，判断该MAF变异位点是导致其患病的原因，诊断为AYGRPS。

2 讨论

AYGRPS 是由MAF基因变异引起的常染色体显性遗传病，临床主要表现为先天性白内障、感音神经性听力障碍、特殊面容、骨骼异常并神经发育异常等。1996 年首次报告类似病例并得出其为一种新型综合征的结论，随后近20 年间仅报道7 例类似表型病例，但均因未行分子遗传学检测而被既往研究摒弃[9-15]。直至2015 年，运用全外显子测序技术对13 例患者进行遗传学检测，发现8 例共7 种MAFN-末端反式激活结构域的变异位点，建议命名为“Ayme-Gripp综合征”，随后共有4篇文献报道13例AYGRPS[1,3-6]。

以“Ayme-Gripp 综合征”、“MAF基因”为关键词，检索中国知网、维普数据库和万方数据库自建库至2020 年11 月收录的文献，未检索到相关报道。以“MAF”为基因名称检索OMIM数据，以“Ayme-Gripp syndrome”、“MAF”为关键词检索PubMed、Elsevier和Springer数据库自建库至2020年11月收录的文献，共检索到相关文献7篇[1-6,8]，共21例AYGRPS患儿。加上本例患儿，共22例。22例AYGRPS患儿的主要临床特征包括：均有特殊面容，类“唐氏综合征”面容，短头畸形、扁平脸、短鼻、人中异常、小口、上唇异常、牙齿异常、耳畸形、宽眼距等；智力障碍21例，程度不一；白内障20 例，多为先天性，但发现时间较晚；听力障碍20 例，多为感音神经性耳聋；骨骼异常20 例，指/跖骨、尺桡骨、髋关节等异常；身材矮小18例，出生身高、体质量一般在正常范围；伴惊厥17 例，从热性惊厥到癫痫不等；脑影像异常信号11例，表现脑室增大、Chiari Ⅰ畸形、梗阻性脑水肿、空鞍区、脑萎缩等；外胚层异常9 例，表现为女性双侧乳腺发育不良、毛发稀疏或脱发、指甲营养不良、牙齿形状异常或稀疏等；心脏异常8 例，为心包炎、心包积液等；胃肠道异常5例，裂孔疝、便秘等；甲状腺功能减低3 例；蛋白尿2例等。值得注意的是所有患儿在出生时均未表现出明显异常。分子遗传学检测发现14个变异位点，均为错义变异，且均为MAFN-末端反式激活结构域内变异。22 例患儿中，18 例为新发变异，即一个家庭仅有1 例患儿。对来自2个家系4例患儿的研究发现，2例男性先证者分别遗传其各自母亲的MAF变异，提示其具有遗传特性，且为常染色体显性遗传；这2 例患儿的临床症状较重并累及多个系统，但其各自具备相同MAF变异位点的母亲则表型轻微，其中1 位母亲获得学士学位。提示即使同一变异位点，不同个体可呈现出显著不同的表型[3,6]。以上提示AYGRPS表型的异质性及变异的遗传性。

AYGRPS 的具体发病机制尚不明确，现有研究表明，MAF基因变异是其致病原因。MAF基因位于16 q 23.2，其编码蛋白-MAF 家族是碱性亮氨酸拉链（bZIP）转录因子激活蛋白1超家族成员，MAF家族分为大、小MAF，其区别是小MAF缺乏大MAF 中存在的反式激活结构域[8]。通过调节组织特异性基因的表达，MAF蛋白调节着包含骨、脑、肾、晶状体、胰腺、视网膜等组织组织器官的终末分化，小鼠晶状体、脊髓后索、背根神经节、皮肤、肾脏、骨内软骨细胞软骨原基中MAF染色验证了MAF的重要性[1]。既往研究主要关注MAF与白内障的关系，研究显示MAF变异可导致包括先天性白内障、虹膜缺损、青光眼、小角膜、小眼球、近视、眼球震颤等多种先天性眼科疾病，其中C-末端DNA结合域突变反应的表型仅限于眼部疾病，而近年研究发现，MAFN-末端反式激活结构域内及附近变异通过磷酸化受损的多效性效应扩大MAF功能失调对多种发育程序的干扰效能，从而确立了MAF在形态发生、中枢神经系统发育、听力和生长中的作用，进而导致含眼部表型的AYGRPS[1,8,16]。

本例患儿具有特殊面容、智力发育障碍、身材矮小、骨骼异常、癫痫等，符合AYGRPS 临床表现，基因检测结果示MAF基因错义变异，因此确诊为AYGRPS。本例患儿与既往病例有以下4 点不同：①以癫痫、神经发育异常为主要临床特征，在对患儿癫痫的诊疗过程中发现其呈现出持续状态及难治性的特点，同期头颅MRI、24小时视频脑电图一直显示异常，提示AYGRPS 引起的癫痫多为难治性癫痫；②头颅MRI虽显示脑水肿，但并不存在ChiariⅠ畸形，结合双侧侧脑室旁、基底节区异常信号，考虑间质性脑水肿，且存在双侧额顶枕及右侧颞部脑膜增厚，结合患儿既往头颅MRI特点及病毒性脑炎病史，暂不能区别现有MRI 异常是AYGRPS 亦或是病毒性脑炎所致，推测AYGRPS 所引起的脑信号异常可能与病毒性脑炎所致的脑损伤为因果关系，或同时存在并互相形成恶性循环；③目前患儿虽未患白内障，但考虑存在视力障碍，结合既往患儿白内障诊出时间均较晚，且存在未患白内障患儿、本例患儿检查时不配合，不能完全排除其存在白内障的可能且不能推倒其诊断；④既往脑干反应测听示，双侧听神经传导异常、高频听阈异常，但本例患儿复查听觉脑干诱发电位未见明显异常，提示患儿不存在感音神经性听力障碍，结合既往存在未患感音神经性听力障碍的AYGRPS患儿，推测本例患儿既往检查结果可能为病毒性脑炎影响颞叶导致的暂时中枢性失听而非AYGRPS中MAF变异所致。上述4点均在不同程度上丰富了AYGRPS的临床表型与基因变异特点。最后，文献报道的21例患儿中15 例存在癫痫，另有1 例仅表现为热性惊厥，本例患儿又以癫痫为主要表型，推测癫痫是AYGRPS的常见临床特征之一。因此，在对难治性、不明原因性癫痫进行诊疗时，需考虑AYGRPS 的可能，应尽早完善相关检查，明确是否罹患此病，并严格规范 诊疗。

目前尚无针对AYGRPS 明确的治疗方案，应对患儿进行包括耳、眼、神经、精神、发育、骨骼、循环、内分泌等系统的全面评估，并针对具体表型，联合多学科对症治疗[2]。遗传咨询方面，先证者的后代均有50%的概率遗传MAF基因变异，同时建议对具有MAF基因变异患者的父母（即使无特殊临床表现）进行分子遗传学检测[2]。

综上，癫痫是AYGRPS常见临床特征之一。建议如果发现患儿同时存在先天性白内障、感音神经性耳聋、“唐氏综合征样”面容、骨骼异常伴有神经发育异常5 项中3 项，应高度怀疑AYGRPS 综合征，结合次要临床特征，积极完善相关检查，及时做出临床诊断，并尽早行相关遗传学检测做出分子遗传学诊断。AYGRPS 预后较差，且无特效治疗方案，应积极进行对症处理，以期最大限度提升患儿生活质量、减轻家庭负担。