克罗恩病合并多发性大动脉炎1 例报告并文献复习

孟颖颖 王玉环 唐子斐 吴 婕 唐文娟 黄 瑛

复旦大学附属儿科医院消化科（上海 201102）

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和多发性大动脉炎（Takayasu arteritis，TA）均为慢性炎症性肉芽肿性疾病，发病机制尚不明确。文献报道，CD 和TA 可出现在同一患者中，但CD 合并TA（简称CD-TA）仍极为罕见。CD和TA均可累及多个系统，临床表现多样，TA 起病隐匿，儿童临床表现更不典型，易漏诊误诊。现报告1例儿童CD-TA的临床表现及治疗经过，并进行文献复习，总结CD-TA 的临床表现、诊断、治疗和预后，以提高对疾病的认识。

1 临床资料

女性患儿，10 岁，发热伴腹痛起病，期间出现腹胀、口腔溃疡及四肢皮肤结节，发热时结节更显著，不伴呕吐、腹泻、便血，无关节肿痛和肛周病变，大便1、2 次/d，成形软便，无黏液血丝，体质量稍减轻。发病 1 个月后至复旦大学附属儿科医院就诊。患儿既往史、个人史及家族史无异常。体格检查：身高138.2 cm（P25～P50），体质量25.3 kg（P3～P10），血压90/56 mmHg；神志清，精神可，皮肤无皮疹及出血点，全身浅表淋巴结未及肿大；口唇红润，口腔黏膜可见溃疡，咽稍充血。心、肺、腹无异常；肛周可见皮赘，无肛周脓肿；四肢肌力和肌张力无异常，病理反射未引出。实验室检查：C反应蛋白34 mg/L，血沉44 mm/h，血红蛋白105 g/L，白蛋白33.5 g/L；肝肾功能、电解质无异常；多次自身抗体、T-SPOT、EBV-DNA阴性。胸部CT、心脏超声、心电图及眼底检查无异常。小肠增强磁共振（MRI）示回肠末端、结肠肝曲肠壁增厚。胃镜见胃窦黏膜陈旧性出血点。外院肠镜见直肠、乙状结肠、横结肠、升结肠及回盲部多发溃疡。胶囊镜示小肠、结肠多发溃疡。肠黏膜病理检查示多处肠黏膜活动性炎症，隐窝结构保存，局部见炎性坏死物渗出，皮肤结节活检考虑炎性肉芽肿。结合患儿病史及检查诊断为CD。

患儿诊断CD 后予口服美沙拉嗪、部分肠内营养以及英夫利昔单抗（infliximab，IFX）治疗，IFX 初始剂量为150 mg（5.9 mg/kg）。诱导治疗阶段，患儿腹痛、口腔溃疡、皮肤结节好转，但仍有低热，偶伴稀便，检测IFX 药物浓度低（0.1 μg/mL），增加IFX 剂量至200 mg（7.9 mg/kg），临床症状控制，复测IFX药物浓度2.52 μg/mL。用药期间患儿一度因艰难梭菌感染停用IFX，感染控制后恢复用药。后监测示药物浓度低（0.2 μg/mL），用药间隔缩短为6周，每6～ 8周至医院用药。随着患儿体质量增长，IFX剂量增至250 mg（5.2 mg/kg）。治疗39个月复查药物浓度9 μg/mL。至2019 年6 月IFX 治疗共26 次。患儿无发热、腹痛、腹泻，体质量增至48.2 kg（P50）。每半年左右复查内镜示肠道溃疡愈合，假性息肉样增生和疤痕样改变，部分肠段偶见浅表小溃疡（图1）。患儿CD 达到临床缓解，但病程中血沉轻度升高，自病程34个月起血沉明显升高（52～96 mm/h）。同时出现入睡困难、头晕，半年后进展为睡眠多，易疲劳，体位变动时头晕易摔倒。24 小时动态心电图发现室性早搏3 次，动态监测平均血压84/54 mmHg，最低57/36 mmHg（发生于8:57 pm，患者平静坐位时）。头颅CT 示左颞局部脑外间隙稍宽。脑电图无异常。直立倾斜试验阳性。考虑迷走神经性晕厥，予美托洛尔治疗。此后4 个月患儿晕厥7 次，其中3 次伴短暂意识丧失，1 次伴抽搐，体位改变、直视强光、行走及封闭环境中均可诱发晕厥，发作时可伴黑矇、眩晕、胸闷及下肢无力。病程38个月起出现间歇性跛行，4 个月后出现左上肢活动后无力。之后2 个月住院体检发现双上肢血压低，脉搏微弱，双侧颈部及腹股沟区闻及血管杂音；血管超声提示多处动脉（头臂干、双侧颈总、锁骨下及上肢动脉，右侧颈内动脉，左侧股总、股浅、髂外及腘动脉）管壁不均匀增厚，部分伴狭窄；头颈CT血管造影（CT angiography，CTA）提示头颈部多发动脉管壁增厚，多发管腔闭塞伴侧枝循环形成（图2），诊断为TA。遂停用IFX，口服泼尼松50 mg/d、吗替麦考酚酯1.25 g/d及阿司匹林治疗，继续口服美沙拉嗪。激素治疗9 个月后随访，泼尼松缓慢减量至25 mg/d，CD及TA持续临床缓解。

2 讨论

图1 患儿内镜表现

图2 患儿头颈CTA 表现

以“crohn disease OR inflammatory bowel disease AND Takayasu arteritis”、“克罗恩病或炎症性肠病和多发性大动脉炎”为检索词分别检索PubMed数据库、万方数据库和中国生物医学文献数据库，建库到2020年6 月共报道CD-TA 81 例[1-36]，含中国1 例。欧洲和北美报道的病例数较多，分别占48.1%（39 例）和28.4%（23例）。CD-TA好发于年轻女性，男女发病比例为1:3.7。在提及发病顺序的病例中CD 首发多见（69.3%，52/75），TA 首发较少（13.3%，10/75），部分为同时发现（17.3%，13/75）。患者首发病平均年龄（19.5±7.7）岁，最小发病年龄6 岁，两病确诊平均间隔为4.4年（范围0～30年）。文献复习共获得44例CD-TA 患者的临床信息。TA 大多起病隐匿，表现多样，以发热、疲劳、体质量减轻、盗汗等全身非特异症状最为常见，占54.5%（24例）。由于合并CD或病变累及腹部动脉，消化道症状也较为多见，占31.8%（14例）。此外常见的表现还有肢体疼痛、无力，严重者可有跛行，占29.5%（13例）。其他临床表现包括头晕头痛（20.5%，9例）、关节痛（18.2%，8例）、胸痛（13.6%，6例）、脑卒中及短暂性脑缺血发作（13.6%，6例）、颈痛（11.4%，5例）、皮肤症状（9.1%，4例）、腰背痛（6.8%，3 例）和呼吸困难（2.3%，1 例）。57.5%（23 例）的患者可触及浅表动脉搏动减弱，57.5%（23例）的患者可闻及血管杂音，42.4%（17例）的患者存在四肢血压差异，17.5%（7 例）患者存在高血压。最常累及的血管依次为锁骨下动脉（64.3%，27例）、颈总动脉（40.5%，17例）、腹主动脉（40.5%，17例）、主动脉弓（23.8%，10例）、胸主动脉（21.4%，9例）、肠系膜动脉（19.0%，8例）和肾动脉（19.0%，8例）。23例CD-TA患者接受抗-TNF 药物治疗（表1），其中15 例IFX，2 例阿达木单抗（adalimumab，ADA），5 例IFX/ADA，1 例ADA/依那西普（etanercept，ETA）。60.9%患者（14/23）在使用抗-TNF 药物治疗期间出现TA，2 例因感染或药物过敏反应停用生物制剂后出现TA。43.5%患者（10/23）对抗-TNF药物有良好的临床反应，大部分需联合使用糖皮质激素和/或免疫抑制剂，生物制剂的使用能够逐渐减少甚至减停糖皮质激素。超过1/3患者接受了手术治疗，CD及TA手术数量分别为14例、9例（14/64，21.9%；9/64，14.1%）。

表1 CD-TA患者抗-TNF药物使用情况

CD 是一种慢性肉芽肿性炎性疾病，以跨壁炎症为特征，可累及胃肠道的任何部位，部分有严重并发症如脓肿、瘘管和狭窄。CD 可合并肠外表现，累及皮肤、眼、关节和心血管等多个系统。TA 是一种慢性肉芽肿性血管炎，主要累及主动脉及其分支，炎症导致血管壁增厚、纤维化、狭窄、血栓和动脉瘤形成，随疾病发展逐渐出现受累器官缺血表现。CD-TA 极为罕见，1976 年首次报道[36]。根据文献资料统计，CD 在TA 中的患病率为3.8%～9.1%[7]，远高于一般人群的0.2%[37]，且两者病理都有肉芽肿炎性改变，提示二者可能具有共同的遗传背景和分子途径。对部分合并炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的TA 患者行人类淋巴细胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA）基因检测，结果显示HLA I 类分子HLA-B*52:01、HLA-C*12:02 以及HLA II 类分子

HLA-DRB-1*15:02、HLA-DQA-1*01:03、HLA

DQB-1*06:01、HLA-DPB-1*09:01与IBD-TA显著相关，且IBD-TA患者具有上述相同HLA单倍型比例远高于不合并IBD 的TA 患者[3]。此外，TA 的全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）显示IL-12B是TA的易感基因[38]，而对CD的GWAS结果表明，IL-12/23通路同样参与了CD的发生[39]。由此推测CD-TA的发生可能由HLA和IL-12/23通路共同参与，且两者存在一定的协同作用。

CD-TA好发于青少年女性，TA多数为后发疾病。与单独TA相比，IBD患者TA发病年龄更早，IBD-TA患者诊断TA 的年龄比单独TA 患者平均年轻8～12 岁[7,9]。IBD-TA患者比单独TA患者更易有全身症状、胃肠道症状和头痛[9]，这些表现多为非典型症状且与合并疾病表现相似，很容易归因于原发疾病而忽略了其他的可能。儿童TA 起病更隐匿，临床表现更不典型，容易导致诊断的延迟和误诊。青少年TA患者中有26.8%被误诊为其他疾病，其中比例最高的误诊是主动脉缩窄，其次为风湿热，其他误诊疾病包括幼年型特发性关节炎、结节性多动脉炎、脊柱动静脉畸形、脊柱关节病变、肺结核、烟雾病、CD 等[40]，平均诊断延误时间长达40 个月[5]。本例CD 患儿在TA 起病初期仅表现为入睡困难、疲劳及头晕，均为非特异症状，排除CD复发、颅内占位或出血等原因，结合患儿平素喜卧少运动、处于青春期、身患慢性疾病，不排除身心疾病可能，给予相应心理疏导症状未好转，逐步完善动态血压、直立倾斜试验、脑电图等检查后诊断为迷走神经性晕厥，但仍不能解释患儿持续增快的血沉。因此当CD 患者炎症指标与临床治疗效果存在差异时，需要考虑是否合并其他疾病。文献汇总显示，CD 患者发生TA时最常见的体征为浅表动脉搏动减弱甚至消失、血管杂音及肢体血压差异，当病变累及肾动脉时可有高血压。本患儿动态血压监测显示平均血压稍低，应进行更仔细的体格检查，包括四肢血压、脉搏以及血管杂音，当体格检查发现上述1项或多项体征时，应高度怀疑TA。

本例患儿最终经影像学检查诊断为TA。在TA的诊断中，影像学检查具有重要地位。血管超声是确定动脉壁增厚的敏感工具，适用于浅表动脉的探测。文献汇总显示，CD-TA患者最常累及的血管为锁骨下动脉（64.3%）、颈总动脉（40.5%）和腹主动脉（40.5%），因此血管超声可以检测出多数患者的病变血管。但若病变累及深部血管，单独血管超声检查则会造成病情评估不完全甚至漏诊。CTA 或磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）是目前最常用的检查方法，可显示狭窄、闭塞的血管和动脉瘤，用于TA 的诊断和随访。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（fludeoxyglucose positron emission tomographycomputerized tomography，FDG-PET/CT）可发现TA早期的炎性病变，对IBD 亦有较好的敏感性，为IBD合并TA（简称IBD-TA）的早期诊断提供依据，但该检查尚未广泛应用于儿童TA 患者。此外，FDG 的摄取在临床无症状患者中持续存在[41]，因此不推荐FDGPET/CT用于疾病随访或预测复发。Akiyama等[3]发现，早期IBD-TA 患者消化道内镜下表现多不典型，为不连续的阿弗他溃疡或糜烂及局部黏膜炎症，随着疾病发展，逐渐表现出典型UC/CD 镜下表现。因此，在临床工作中需提高对CD-TA的警惕，采取适当的检查方法避免漏诊或误诊。对CD-TA 的诊断需依据两病各自的诊断标准。两者均为慢性疾病，需要定期随访消化道内镜及CTA/MRA评估疾病情况。

IBD-TA的治疗及预后与单独TA无明显差异，两者的总体缓解率相仿[9]。许多药物可同时用于CD 和TA的治疗，多数患者接受美沙拉嗪、糖皮质激素和免疫抑制剂的联合治疗。除了传统治疗，生物制剂在两病中亦取得较好的治疗效果，且IBD-TA 患者更倾向生物制剂的使用[41]。尽管抗-TNF药物对两种疾病治疗均有效果，但是包括本例在内仍有62.5%患者在使用抗-TNF 药物治疗CD 期间发现TA，推测有以下可能的原因。一种可能是CD和TA都是自发发展的，疾病早期TA 临床表现隐匿，随着时间推移，患者出现明显症状后被诊断。另一种可能是抗-TNF 药物参与诱导血管炎的产生。有学者认为应用抗-TNF 药物治疗可诱导或加重局部或全身的血管病变[17]，这提示抗-TNF 药物不仅具有抗炎效应，还存某种不良自身免疫效应，当两种效应失衡后可导致某些自身免疫反应发生。文献汇总显示，在23例应用生物制剂治疗的CD-TA 患者中，10 例在出现TA 后停用生物制剂，采用糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗，另有10例在使用生物制剂的基础上，联合糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗（简称生物制剂联合治疗），其中8例获得疾病缓解，1例复发，1例效果不详。本例CD患儿在确诊TA 后停用了生物制剂，采用糖皮质激素联合免疫抑制剂维持疾病缓解，激素缓慢减量，目前为中等剂量水平，后期需要评估长期使用激素的多种不良反应。既往文献已证实生物制剂联合治疗的有效性，考虑到长期大剂量激素产生的不良反应甚至激素依赖、复发等情况，生物制剂联合治疗亦可作为较好的选择之一。IL-12/23通路参与CD和TA的发生，其中IL-12B编码IL-12 和IL-23 蛋白的一个共同亚基，称为p 40，而乌司奴单抗是抗p40的单克隆抗体，已有试验证实乌司奴单抗对CD的治疗效果[42]，而在3例难治性TA中应用乌司奴单抗治疗有效[43]，虽然目前尚无乌司奴单抗用于CD-TA 患者的报道，但为难治性CD-TA 患者提供了一个新的治疗药物。

综上，CD-TA 非常罕见，好发于年轻女性。通常CD 为首发疾病，TA 起病隐匿，表现多样，当合并CD时更容易漏诊及误诊。当CD 患者炎症指标与临床治疗效果存在差异时，需要考虑是否合并其他疾病。体格检查发现浅表动脉搏动减弱或消失、四肢血压差异或血管杂音时，应高度怀疑TA，应尽早完善血管超声、CTA/MRA明确诊断。糖皮质激素和/或联合免疫抑制剂治疗、生物制剂联合治疗均可作为CD-TA的治疗选择，定期随访消化道内镜及CTA/MRA 评估疾病，长期使用激素者还需监测激素的多种不良反应。CD-TA的预后与两种疾病本身发展相关，早期发现及合理治疗可减少手术干预或延后手术干预的时间。