选择性COX-2抑制剂在手屈肌腱损伤围手术期的应用

张国磊 张哲敏 段文旭 王丰羽

随着我国社会和工业的发展，手部损伤患者逐年增多，屈肌腱损伤是手外伤中一种较常见的损伤。国内统计，手部损伤中单纯的肌腱损伤或合并有肌腱损伤的病例高达30%[1]。一项美国的回顾性分析数据显示，手或手腕肌腱损伤的发生率为33.2/10万人年[2]。肌腱损伤患者经手术治疗后约40%可发生不同程度肌腱粘连，导致肢(指)体活动受限，甚至终生残疾[3]。许多学者通过改进手术技术、药物、生物材料防粘连膜、康复锻炼、物理疗法与基因治疗等方法预防肌腱粘连[4,5]。其中早期活动仍是预防术后粘连的基础和关键[6]。疼痛是限制患者术后早期康复训练的重要原因，因此选择合适的镇痛药物对于减轻患者术后疼痛、促进患者早期康复具有重要意义。有动物实验证明非甾体类抗炎药(NSAIDs)能够减少肌腱的粘连[7]，同时NSAIDs类药物也是目前临床上常用的镇痛药物。昔布类药物是选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)的NSAIDs类药物，具有安全性好和不良反应少的特点[8]。本研究拟采用选择性COX-2抑制剂(帕瑞昔布、塞来昔布)和中枢性镇痛药(曲马多)进行对比，探讨其用于手部屈指肌腱损伤术后的镇痛效果、不良反应以及手功能恢复等情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年11月至2019年11月我科收治的锐器伤致手屈肌腱Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区损伤且年龄18～60岁的成年患者32例。排除标准：(1)非甾体类药物、磺胺类及阿片类药物过敏者；(2)既往肝肾功能不全、消化道溃疡、胃肠道出血、冠心病史者；(3)有酒精依赖史或药物成瘾史的患者；(4)长期因其他疾病使用止疼药物者。将患者随机分为COX-2抑制剂组和曲马多组，每组16例。2组患者在性别比、年龄、损伤分区等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过本院伦理委员会批准，并与患者或家属签署知情同意书。见表1。

表1 2组患者的性别、年龄、损伤分区比较 n=16

1.2 手术方法 患者手术均由经过专业培训的手外科医师完成，手术在臂丛神经阻滞麻醉及上臂止血带下进行，使用3-0 TICRON聚酯缝线[9]，肌腱缝合技术均采用ZM法[10]。术后给予腕关节中立位，掌指关节屈曲60°，指间关节伸直位石膏固定。

1.3 镇痛方案 COX-2抑制剂组治疗方案：于入院后给予注射用帕瑞昔布纳(Pharmacia & Upjohn Company LLC)40 mg肌内注射，1次/12 h，持续72 h，后改为塞来昔布胶囊(辉瑞制药有限公司)200 mg口服，1次/12 h，至术后2周。曲马多组治疗方案：于入院后给予盐酸曲马多注射液(德国格兰泰有限公司)100 mg肌内注射，1次/12 h，持续72 h，后改为盐酸曲马多胶囊(德国格兰泰有限公司)100 mg口服，1次/12 h，至术后2周。当2组患者中出现VAS(视觉模拟评分法)[11]疼痛评分≥7分时，给予盐酸哌替叮注射液(东北制药集团沈阳第一制药有限公司)50 mg肌内注射。

1.4 康复方案 2组均在住院期间每天由同一医师指导进行相同的康复训练。去除绷带对手指的固定，保留石膏托，只固定腕关节和掌指关节。每组被动屈指主动伸指5次，主动屈伸手指3次，3组/d。被动屈指要充分，主动屈指要缓慢，至指尖触及掌面或患者感觉明显遇到阻力为止。3周后去除石膏，每组主被动屈伸手指各10次，3组/d。

1.5 评价方法 定时分别记录2组患者术后1、2、3、7、14 d锻炼时的VAS疼痛评分；记录2组患者不良反应的发生情况；术后1周、2周、4周、8周采用TAM系统评定法[12]对2组患者进行手功能评价。

2 结果

2.1 2组镇痛效果比较 在术后1、2、3、7、14 d时选择性COX-2抑制剂组患者锻炼时的VAS评分更低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者各时间点锻炼时VAS评分比较 n=16,分,

2.2 2组不良反应比较 2组患者均获得完整的随访，未出现肌腱断裂。COX-2抑制剂组在给药后发生恶心呕吐的不良反应数少于曲马多组，差异有统计学意义(P<0.05)；COX-2抑制剂组在给药后发生头痛头晕、乏力嗜睡的不良反应数也少于曲马多组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者用药后不良反应情况比较 n=16,例

2.3 2组手功能恢复比较 2组手功能恢复情况比较，COX-2抑制剂组患者的术后1周、2周、4周、8周手功能TAM评定更优，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者的TAM比较 n=16,分,

3 讨论

3.1 镇痛与药物 止痛药按其药理作用及作用机制可以分为两大类：一是作用于中枢神经系统而产生镇痛作用的中枢性镇痛药；二是具有解热、镇痛、抗炎作用的非甾体抗炎药。曲马多是一种强效中枢性镇痛药，通过激动阿片受体、单胺能机制及协同作用机制共同发挥镇痛作用，其镇痛疗效与哌替啶相当，约为吗啡的十分之一[13]，其常见的不良反应为：恶心呕吐、头痛头晕、乏力嗜睡[14]等。昔布类药物是一种高选择性COX-2抑制剂的非甾体抗炎药，通过阻断前列腺素类的合成和释放，从而发挥镇痛、抗炎作用，因对COX-1无抑制作用，故胃肠道不良反应较少[8]。选择性COX-2抑制剂能够在外周组织损伤周围消除导致疼痛的炎症因子，发挥外周消炎镇痛作用，同时抑制中枢(脊髓背角和大脑)的COX-2表达上调，抑制中枢痛觉超敏，从而使患者对疼痛的感受减少[15]。《成人手术后疼痛处理专家共识》推荐使用选择性COX-2抑制剂用于围手术期镇痛，可发挥抗炎、抑制外周和中枢敏化作用[16]。

围术期镇痛是骨科医生最常面临的最主要临床问题之一。术后疼痛可以造成交感神经系统兴奋、心脏负荷增加、呼吸功能下降、胃肠功能减弱、尿潴留、高凝状态、影响睡眠等一系列的影响[16]，处理不当会严重影响患者的康复。持续的疼痛刺激可引起中枢神经系统发生病理性重构，有可能发展为难以控制的慢性疼痛(chronic post-surgical pain,CPSP)[17]，引起心理、精神和性格的改变。

3.2 肌腱的愈合及粘连 手屈肌腱损伤后功能的恢复主要为预防和控制肌腱的粘连。肌腱粘连与肌腱愈合密切相关。手术修复后肌腱愈合经历3个重叠阶段：炎症(第1～7天)，增殖(第3～14天)和重构(第10天起)，各时期持续时间的长短与肌腱损伤程度相关[18]。目前对肌腱愈合机制基本达成共识，即肌腱愈合分为内源性愈合[19]和外源性愈合[20]。内源性愈合是由肌腱表面及内部的肌腱细胞经周围滑液及细胞因子营养刺激自身增殖和迁移完成，这种愈合有利于提高愈合后肌腱的机械强度，降低肌腱粘连的严重程度[21]。外源性愈合主要为肌腱周围的成纤维细胞增殖，长入肌腱断端，最终形成瘢痕组织，因此外源性愈合难免会引起肌腱周围粘连组织形成。

在肌腱粘连形成相关的信号转导通路的研究中人们发现环氧化酶(COX)-2/前列腺素E(PGE)/前列腺素4型受体(EP4)信号转导通路在肌腱粘连形成中具有重要作用。研究发现，在肌腱愈合过程中，COX-2含量增加，其可以催化花生四烯酸(AA)分解为PGE，后者可作用于靶细胞膜上的EP4，从而启动COX-2/PGE/EP4信号转导通路[22]。Ackerman等[23]进行实验验证了小鼠S100a4细胞中PGE2受体EP4缺失会减少粘连形成的假设。

肌腱愈合的炎症期有大量炎症因子释放，其介导的过度炎症反应是导致肌腱粘连形成的重要原因[24]。因此，许多学者使用非甾体抗炎药药物抑制与粘连发生相关的炎性细胞和因子，希望通过减轻炎症反应来防治肌腱粘连[25]。Tan等[7]通过兔子的动物实验证明非甾体类抗炎药能够减少肌腱的粘连。Wang等[25]的研究发现，大剂量非甾体抗炎药可以通过线粒体/caspase-3途径诱导大鼠肌腱干细胞形态学凋亡，不利于肌腱愈合。

传统的观点认为屈肌腱修复术后应制动3周，但很容易造成严重的肌腱粘连，影响功能，常需要二期行肌腱松解术。众多研究表明屈肌腱修复术后早期的主被动功能锻炼可减轻肌腱粘连、促进肌腱愈合和塑形、增加肌腱强度、改善手功能[26,27]。但早期的康复训练可能引起肌腱的断裂，因此良好的缝合技术十分重要。我们的既往研究认为结合TICRON聚酯缝线的ZM肌腱缝合技术可以为早期主被动活动提供足够的强度[9,10,28]。

3.3 研究结果分析 本研究表明帕瑞昔布联合塞来昔布在手屈肌腱损伤修复后术后功能锻炼时的镇痛效果强于曲马多，其可能的原因是：(1)COX-2抑制剂本身可抑制肌腱粘连的形成[7]，减少锻炼的阻力，从而缓解疼痛；(2)尽早使用COX-2抑制剂可抑制中枢和外周的疼痛敏化作用，从而发挥外周和中枢的双重镇痛[15,16]；(3)COX-2抑制剂能在分子水平上抑制炎性细胞反应及炎性介质的释放，减少组织愈合期间的肿胀及出血[29]，从而减轻疼痛；(4)中枢性镇痛药物对静止时的疼痛效果好，对运动性疼痛疗效有限，而高选择性COX-2抑制剂对运动性疼痛效果较好[30]。

COX-2抑制剂组患者的手功能TAM评定更优，其原因可能是：(1)COX-2抑制剂本身可抑制肌腱粘连的形成，有利于功能恢复[7,27,29]；(2)镇痛效果更好，有助于早期康复训练；(3)选择性COX-2抑制剂能抑制炎性反应，减轻术后组织肿胀，更有利于早期功能锻炼[31]。

综上，治疗剂量的昔布类药物其良好的镇痛效果和抑制肌腱粘连的作用相互促进，且不影响肌腱的顺利愈合。应用选择性COX-2抑制剂用于手部屈肌腱损伤后的围手术期治疗，较传统的中枢性镇痛药物具有优势，镇痛效果确切，不良反应少，术后手功能恢复满意。