不同部位结直肠癌术后患者生存预后差异分析

王慧，任建琳，张功，张莹瑄，陆鑫熠，吴杏黎，黄人可，靖琳，陈文婷，毛发江

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是世界范围内常见的恶性肿瘤。据WHO预计到2030年，全球结直肠癌患者将增加77%，死亡例数增加80%[1]。解剖学上以脾曲为界将结肠癌分为左半结肠癌(LSCC)与右半结肠癌(RSCC)。许多研究证实[2-4]，不同部位的结肠癌其临床症状、生理特点、病理特征、临床治疗及预后方面等均存在较大差异，所以许多学者认为左半结肠癌与右半结肠癌一定程度上可视为2种不同的疾病。现分析比较左右半结肠癌及直肠癌的生存预后差异，以及影响生存期的因素，希望能为今后结直肠癌的个体化治疗提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2004 年1月—2016年12月于上海中医药大学附属市中医医院、上海市普陀区中心医院和复旦大学附属肿瘤医院肿瘤科收治的Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌根治术后患者1 028例，以脾曲为界，分为右半结肠癌组(原发于升结肠、结肠肝曲、横结肠的恶性肿瘤)243例、左半结肠癌组(原发于结肠脾曲、降结肠、乙状结肠的恶性肿瘤)339例和直肠癌组446例。3组性别、年龄及化疗情况比较差异具有统计学意义(P<0.05)，其他临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2 病例选择标准 (1)诊断标准：病理诊断标准参照“中国结直肠癌诊疗规范”[5]中的相关标准，临床分期标准依据结直肠癌UICC的TNM分期标准(2017第八版)[6]。(2)纳入标准：Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌根治术后患者，具有完整的TNM分期和Dukes分期信息，有明确的手术时间，中药干预>3个月，西医化疗>3个周期。(3)排除标准：①有明显心、肝、肾或造血功能损害者，或精神病患者、孕妇或哺乳期妇女；②资料不全者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 患者预后情况：对3组患者的复发转移率、无疾病生存期(DFS)、总生存期(OS)等进行分析。(1)DFS：从开始观察起至肿瘤复发转移的时间；(2)OS：从首次治疗起至患者死亡或研究截止日期的时间；(3)复发转移率。生存期以月为单位。

1.3.2 患者生存期影响因素分析：对左半结肠癌(LSCC)、右半结肠癌(RSCC)和直肠癌(RC)患者的生存预后进行差异分析，评价性别、年龄、病理类型、分化程度、分期、肿瘤部位、复发转移、是否化疗和中药治疗等因素对生存预后的影响。

2 结 果

2.1 各组患者预后比较

2.1.1 总体生存率比较：末次随访截止日期为2019年6月30日。3组患者1 028例中，死亡582例，失访78例。总体生存率：直肠癌组>左半结肠癌组>右半结肠癌组，3组比较差异均有统计学意义(P<0.01)。3组的1、3、5年总生存率见表2。

表2 3组总生存率比较 (%)

2.1.2 DFS和OS比较：患者中位DFS和OS比较，直肠癌组>左半结肠癌组>右半结肠癌组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 3组中位DFS、OS比较 [M(Q1，Q3)，月]

2.1.3 复发转移率比较：3组比较，右半结肠癌组(72.0%，175/243)>左半结肠癌组(58.4%，198/339)>直肠癌组(19.6%，87/446)，差异均有统计学意义(χ2=172.251，P<0.001) 。

2.2 总生存期的影响因素分析

2.2.1 总生存期单因素分析：左、右半结肠癌及直肠癌患者的OS存在差异，可认为肿瘤部位是影响结直肠癌预后的相关因素。将其他可能影响OS的8个因素(包括性别、年龄、病理类型、分化程度、分期、复发转移、化疗、中药治疗)采用Log-rank进行单因素分析，结果提示，除性别、病理类型及分化程度外，其余5个因素(包括年龄、分期、复发转移、化疗、中药治疗)对结直肠癌术后患者的OS均有显著影响(P<0.05)。

2.2.2 总生存期危险因素Cox回归分析 以肿瘤部位、年龄、分期、复发转移、化疗、中药治疗等6个因素为自变量，以OS为因变量，进行Cox回归分析，结果显示，肿瘤部位、年龄、分期、复发转移、化疗、中药治疗与结直肠癌的总生存期有显著相关性(P<0.05)。其中，化疗和中药治疗是OS的保护因素，可降低死亡风险33%、61.7%；而肿瘤部位是影响OS的危险因素，本研究中以直肠癌组为参照组，根据相对风险值HR，右半结肠癌组、左半结肠组影响总生存期的风险分别是直肠癌组的2.004倍和1.379倍。分期也是总生存期的危险因素，相较Ⅰ期结直肠癌患者，Ⅱ期和Ⅲ期患者死亡风险分别增加至3.369倍和4.545倍。 高龄和出现复发转移是影响OS的危险因素，见表4。

表4 总生存期的Cox回归危险因素分析

2.3 无疾病生存期的影响因素分析

2.3.1 无疾病生存期的单因素分析：复发转移是定义DFS的根据，将其他可能影响DFS的7个因素(包括性别、年龄、病理类型、分化程度、分期、化疗、中药治疗)采用Log-rank进行单因素分析，结果提示，除性别、年龄、病理类型及化疗以外，其余3个因素(包括分化程度、分期、中药治疗)对结直肠癌术后患者的DFS均有显著影响(P<0.05)。

2.3.2 无疾病生存期危险因素Cox回归分析：以肿瘤部位、分化程度、分期和中药治疗为自变量，以DFS为因变量，进行Cox回归分析，结果显示，肿瘤部位、分化程度、分期和中药治疗与结直肠癌DFS有显著相关性(P<0.05)。中药治疗是DFS的保护因素，可降低复发转移的风险20.6%。肿瘤部位为右半结肠是影响DFS的危险因素，右半结肠癌术后患者复发转移的风险值是直肠癌的1.365倍。左半结肠癌与直肠癌患者DFS的差异无统计学意义(P=0.957)。 分化程度和分期均为无疾病生存期的危险因素。根据相对风险值HR，分化程度越低，分期越晚，则影响DFS的风险越高，见表5。

表5 无疾病生存期的Cox回归危险因素分析

3 讨 论

不同部位的结肠癌因其局部微环境、组织形态学、生理学及代谢特点等不同，发病、症状、肿瘤病理学及分子生物学等多方面存在差异[7]。Gupta等[8]指出，左右半结肠是2种不同的器官，其起源于不同的胚胎组织，因此认为左右半结肠癌是2种不同的肿瘤。

本研究结果显示，右半结肠癌组、左半结肠癌组和直肠癌组的性别、年龄分布及化疗情况有显著差异(P<0.05)，3组的男女比例依次为0.79∶1、1.12∶1、1.20∶1，越靠近直肠，男性发病比例越高；反之越靠近右半结肠，则女性发病比例越高，与目前不少研究结果相符。胡雪娥等[9]通过回顾性研究发现，左半结肠癌的发病人群以男性为主，右半结肠癌以女性为主，造成这种区别的原因可能与雌激素水平相关，雌激素可影响胆固醇的代谢，从而影响胆汁酸的代谢，当年龄增加，女性体内雌激素水平降低，胆汁酸的次级代谢产物在女性体内随之增加，导致右半结肠更易受到致癌因子的刺激作用，因此右半结肠癌的发病率更高。右半结肠组、左半结肠组和直肠组年龄≥70岁的比例依次为52.7%(128/243)、44.2%(150/339)和37.7%(168/446)，可见右半结肠癌的发病年龄高于左半结肠癌，结肠癌的发病年龄高于直肠癌。韦金磊等[10]对5 099例结肠癌患者的资料进行研究，发现老年人在左、右半结肠癌的发病比例分别为60.3%、75.4%。目前对于Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌患者，治疗主要以手术为主，术后进行辅助放化疗、生物治疗及靶向治疗等，治疗方式的选取基于患者病情，肿瘤部位仅是决定方案的因素之一，故对于化疗情况的差异暂不做论述。

本研究结果显示，结直肠癌的生存期与肿瘤部位有显著关系，直肠癌患者的生存期明显高于结肠癌，而右半结肠癌的生存期低于左半结肠癌，与目前大部分关于左右半结肠癌的研究一致。Yahagi等[11]通过系统回顾与Meta分析对LSCC、RSCC两者预后情况展开研究对比，结果发现，结肠癌患者生存预后与肿瘤发生的位置存在一定联系，RSCC患者的总生存期显著低于LSCC。右半结肠癌生存期较低的原因目前尚不明确，可能由多重因素导致，如症状出现较晚，恶性程度较高，基因表达等[12-15]。张海璐等[16]认为首发症状与结肠癌的病变部位存在一定的关系，左半结肠癌患者主要表现为血便、大便性状及排便习惯改变，而右半结肠癌主要表现为腹部包块、腹痛、腹胀及腹泻，与大多数肠炎、胃肠功能紊乱、便秘等消化道急性症状难以区别，因此RSCC早期不易被发现，等到发现时已经是中晚期，生存预后较差。本研究发现，右半结肠癌的复发转移率高于左半结肠癌和直肠癌，高复发转移率也导致了其生存期下降。Park等[17]对1 632例结肠癌根治术后未见远端转移的LSCC、RSCC患者展开研究，同时对比分析了患者自根治术后至局部复发的时间，发现在结肠癌局部复发的时间方面，不同部位间有着显著区别，RSCC和LSCC患者术后5年总复发率分别为8.5%和 4.1%。

对OS和DFS的影响因素进行Cox回归分析发现，化疗能延长结直肠癌术后患者的生存期，而中药治疗不仅能延长生存期，还能降低结直肠癌术后患者复发转移的风险[18-20]。以往研究发现[21-23]，中药复方可显著改善大肠癌患者的生活质量，并且可以提高OS和DFS，减少复发转移，中西医结合治疗效果优于单纯化疗。余清清等[24]对363例化疗后晚期CRC患者资料分析发现，中医辨证治疗能够延长晚期CRC患者的生存期，而且在疗效方面，兼顾扶正祛邪的中药治疗效果相对明显，有改善预后的作用。分期是影响生存期的危险因素，分期越晚，死亡及出现复发转移的风险越高。高龄和复发转移也增加了死亡的风险，本研究中右半结肠癌组患高龄人数占比及复发转移率均高于其他2组，这也可能是造成右半结肠癌患者生存更差的原因。

肿瘤部位是影响患者生存期的风险因素。2016年ASCO会议基于CALGB/SWOG80405研究表明，原发于右侧结肠的肿瘤生存预后较左侧结肠差，而在接受化疗联合靶向治疗的KRAS基因野生型患者中，左半结肠癌患者从西妥昔单抗治疗中有更明显的获益，而右半结肠癌患者则使用贝伐珠单抗获益更多[25]。研究左、右半结肠癌及直肠癌生存预后的差异及其影响因素具有重要的意义。近几年，随着研究的深入，临床医师对于不同部位结肠癌的治疗用药有了更多的参照标准。Missiaglia等[26]选取了3 045例接受FOLFIRI辅助化疗的结肠癌患者，研究显示Ⅱ期结肠癌患者中,右半结肠癌获益较左半结肠癌多。在AIO KRK0104试验中，一线化疗联合西妥昔单抗治疗KRAS野生型的转移性结肠癌患者，结果显示左半结肠癌的总生存期和无进展生存期明显优于右半结肠癌[27]。可见相同治疗方案对不同部位结直肠癌的疗效是有差异的。

在今后的研究中，仍需要进一步探讨不同部位结直肠癌各方面差异产生的原因，归纳出更有效的个体治疗方案，从而使患者获得更多的生存获益及更好的生活质量。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王慧：设计研究方案、研究流程，进行统计学分析，论文撰写；任建琳：提出研究方向、研究思路，研究选题，论文审核；张功：设计研究方案，分析试验数据，论文修改；张莹瑄、陆鑫熠：进行文献调研与整理，论文修改；吴杏黎、黄人可：进行文献调研与整理，参与统计学分析；靖琳、陈文婷、毛发江：病例资料收集整理