两种不同放疗方案联合热疗治疗骨转移瘤临床研究

黄凤仙，靳荣辉，高 晖，赵淑红，刘 屹

(陕西省人民医院,陕西 西安 710068)

骨组织是晚期实体恶性肿瘤常见转移部位之一，特别在乳腺癌、肺癌及前列腺癌中[1-4]。骨转移发生后可能导致局部疼痛、病理性骨折、急性脊髓压迫等使患者生活质量明显下降，甚至影响总生存率[1,5]。因此针对骨转移患者的早期姑息性止痛治疗会提高生活质量、改善预后[6]。目前常用的止痛方法包括：放射治疗、化疗、局部手术、放射核素治疗、吗啡类药物、双磷酸盐等。肿瘤热疗(Hyperthermia)是治疗恶性肿瘤骨转移的新型治疗手段[7]。近年来随着热疗相关理论和实践的深入，已受到越来越多的重视，热疗联合放疗可能在一定程度上改善骨转移患者的止痛疗效[8-10]，但目前尚未确定最佳的放疗分割模式,本研究旨在比较两种放疗方案(8 Gy/1 f及 30 Gy/10 f)联合局部深部热疗治疗骨转移瘤患者，在疼痛总缓解率、爆发痛发生率、治疗相关不良反应、疼痛再治疗、骨相关事件等方面是否存在差异，以期为临床治疗骨转移瘤提供相关思路和参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2016年1月至2017年12月期间收治的符合入组标准的骨转移瘤患者85例，主要原发部位包括：肺(43例)、乳腺(8例)、肾(6例)、肝(5例)、宫颈(5例)、前列腺(4例)等。其中有59例(69.41%)为椎体骨转移患者，其他转移部位包括：盆骨(9例)、股骨(4例)、肋骨(3例)、胸骨(2例)等。按照随机数字表法分为单次放疗组(Single-fraction radiotherapy group,SF组)43例和多次放疗组(Uulti-fraction radiotherapy group,MF组)42例。所有患者均签署知情同意书。病例纳入标准：①年龄≥18岁；②原发肿瘤为实体肿瘤，已取得病理诊断，且此次临床疼痛部位与影像学上改变一致；③此次治疗疼痛部位未曾接受过放疗；④预期生存期>2月；⑤能自主完成咨询并能提供随访资料(如排除精神疾病等患者)；⑥没有合并血液性疾病或明显肝功能损伤；⑦疼痛评分(Numerical Rating Scale，NRS)≥2分。排除标准：①体能评分(KPS评分)<50分；②放疗期间同步其他相关治疗(如双磷酸盐、化疗等，如必需，则在放疗结束后4周或放疗前4周进行)；③并发相关合并症，如急性脊髓压迫需手术治疗，或已出现病理性骨折，需手术固定等；④严重全身感染；⑤治疗区域热感知、感觉障碍患者；⑥局部有热积聚效应物质(如避孕环、钢钉、钢板等)。两组患者在年龄、性别、初始NRS、KPS评分、原发肿瘤来源等方面比较均无统计学差异(均P<0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 SF组接受单次放疗(8 Gy/1 f)联合局部深部热疗 1次。MF组接受多次放疗(30 Gy/10 f，共2周)联合局部深部热疗4次(每周2次，间隔时间48～72 h，共2周)。①放疗具体实施方法：所有患者均用热塑体膜对体位进行固定，用飞利浦64排CT进行定位，扫描层厚5 mm,均采用调强适形放疗(IMRT)，在Varian-21EX直线加速器上实施治疗；放疗具体放射范围如下：非椎体骨转移：影像学上可见骨转移病灶(包括病灶周围形成的软组织影)；椎体骨转移：转移病灶所在整个椎体及附件。②热疗具体实施方法：放疗结束后1 h内进行局部深部热疗，在和佳HG-2000(珠海市和佳医疗设设备有限公司)体外高频热疗机上实施热疗，热疗部位同放射范围，热疗时温度控制在41～43 ℃,治疗过程中实行实时温度监测以保证合适温度，单次总治疗时间60 min。对所有患者均随访2年。

1.3 观察指标及疗效评价标准 ①分别观察并记录患者在放疗前(第0天)、放疗期间(第1～14天)及放疗结束1个月后最严重疼痛的NRS评分、阿片类药物用量、KPS评分、急性放射损伤等。②评估第1～14天内爆发痛发生率及放疗结束1月后疼痛缓解总缓解率。③记录放疗结束2年内疼痛再治疗(指疼痛缓解后在既往放疗范围内再次出现疼痛并需治疗)发生率和骨相关事件(包括骨转移部位病理性骨折、椎体转移部位的急性脊髓压迫等)发生率。④急性放射损伤(血液学、胃肠道等)采用RTOG/EORTC标准。⑤疼痛缓解情况评估采用国际骨转移共识标准[11]：完全缓解(CR)指疼痛完全消失，疼痛评分0分且没有增加阿片类药物用量；部分缓解(PR)指疼痛评分下降≥2分且阿片类药物用量没有增加，或阿片类药物用量下降≥25%而疼痛评分没有增加；疼痛进展(PP)指阿片类药物用量没有减少而疼痛评分增加≥2分或疼痛评分没有增加但阿片类药物用量增加≥25%；其他情况则定义为疼痛稳定(SP)；放疗后疼痛总缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。⑥爆发痛定义(满足以下条件之一)：最高疼痛评分增加≥2分，阿片类药物用量没有减少；最高疼痛评分没有降低，但每日口服阿片类药物用量增加≥25%。爆发痛与疼痛进展区别：第11天将阿片类药物用量恢复至基线水平，如最高疼痛评分恢复至基线水平或以下为爆发痛，否则视为疼痛进展。

2 结 果

2.1 两组患者治疗结束1个月后NRS评分、KPS评分、△NRS、△KRS及疼痛总缓解率比较 见表2。治疗结束1个月后两组患者NRS评分与治疗前相比明显下降，KPS评分则明显上升，两组比较均具有统计学意义(均P<0.05)。但治疗后两组间NRS、KPS评分比较均无统计学意义(均P>0.05)。同样，经治疗后NRS下降程度(△NRS)、KPS改善程度(△KRS)亦没有统计学差异(均P>0.05)。最终28例(32.94%)患者疼痛完全缓解，43例(50.59%)患者疼痛部分缓解。其中，SF组34例患者治疗后疼痛明显缓解(13例CR，21例PR)，MF组为37例(15例CR，22例PR)，最终SF组和MF组疼痛总缓解率分别为79.07% 与88.10%，两组比较无统计学差异(P>0.05)。

表2 两组患者NRS评分、KPS评分、△NRS、△KRS及疼痛总缓解率比较

2.2 两组患者第1～14天爆发痛发生率、2年内疼痛再治疗、骨相关事件发生率比较 见表3。全组共计25例患者经历了爆发痛(SF组14例，MF组11例)，两组间爆发痛发生率分别为32.56%与26.19%，两组比较无统计学差异(P>0.05)。随访2年间全组共计6例患者出现了疼痛再治疗，其中SF组5例，MF组仅1例，两组间比较无统计学差异(P>0.05)。2年内全组共计有5例患者发生治疗部位的病理性骨折，其中SF组3例、MF组2例，共计2例发生急性脊髓压迫，每组各1例，以上骨相关事件发生率两组间比较均无统计学差异(均P>0.05)。

表3 两组患者爆发痛、疼痛再治疗及骨相关事件发生率比较[例(%)]

2.3 两组不良反应发生情况比较 见表4。放疗后常见急性放射损伤包括胃肠道、血液学等方面，其中1～3级急性放射胃肠道损伤SF组12例，MF组14例；1～3级血液学毒性SF组6例，MF组10例，两组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；全组均未出现4级及以上急性放射损伤。热疗后相关不良反应主要包括热疗反应、局部皮肤反应等，两组患者经热疗后仅少量患者出现局部皮肤红肿及皮下疼痛，未予特殊处理后均自然消退，全组均未出现局部水泡、皮肤溃烂、皮下硬结、虚脱等其他不良反应。

表4 两组患者间不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨 论

肿瘤热疗是一种重要、无毒、安全的肿瘤辅助治疗方法，被称为“绿色治疗”，近年来已受到越来越多的重视。通过联合其他抗肿瘤治疗方法(如化疗[12]、放疗、靶向治疗、中医治疗[13-14]等)，在胃癌[15]、乳腺癌、肺癌[16]、宫颈癌[17]等各方面得到了充分应用并显示出一定疗效。在骨转移瘤患者中，现已有研究显示放疗与热疗联合治疗能提高患者的疼痛缓解率并延长止痛持续时间[9]。于娇等[8]亦证实了放疗联合热疗后能显著提高疼痛总体缓解率。在上述两个研究采用的放疗分割方法均为30 Gy/10 f，共2周。而对于采取治疗骨转移瘤的其它放疗方案(如8 Gy/1 f、20 Gy/5 f、24 Gy/6 f)联合热疗是否能产生同样疗效，以及上述不同放疗分割方式的最佳方法目前未见明确报道,本研究的目的是：比较治疗骨转移的两种常见放疗分割模式(30 Gy/10 f、8 Gy/1 f)联合热疗在临床疗效、治疗相关并发症等方面有无区别。

通过本研究后发现：经局部放疗治疗结束1月后，无论是疼痛总缓解率(79.07%与88.10%)还是NRS下降程度及KPS改善等方面，多次放疗组(MF组)和单次放疗组(SF组)之间均没有区别，初步证明了单次放疗联合局部深部热疗后能取得与多次放疗联合热疗基本同样的治疗疗效。在本研究中，全组患者的疼痛总缓解率为83.53%(71/85)，略高于既往其他未与热疗进行联合的临床研究[18-19]，这也从侧面再次间接证实了局部放疗联合热疗能进一步提高骨转移瘤患者的治疗疗效。在本研究中同样发现：MF组的疼痛缓解有效率的绝对值较SF组有所提高(提高了9.03%)，这种绝对值的升高，会不会随着病例数的增加最终会转化为统计学上的明显差异，仍需多中心、大规模的临床试验来验证。

放疗和热疗后引起的相关不良反应是影响恶性肿瘤患者生活质量的重要方面，这些相关不良反应的发生严重影响了患者的功能活动及情绪，甚至降低患者依从性以及对抗肿瘤治疗的信心。在本研究中，两组患者之间的急性放射损伤(包括胃肠道反应、骨髓抑制等)没有明显区别，同样，SF组在热疗后相关不良反应事件的发生率(如皮肤红肿、皮下疼痛等)比MF组持平甚至略有所下降，这可能与SF组患者仅进行了一次局部热疗有关。既往有研究认为在放疗止痛过程中约有30%～40%患者在经历过爆发痛[20-21]，而于娇等[8]的研究显示放疗联合热疗后没有增加爆发痛的发生，通过本研究则进一步发现：无论是单次放疗还是多次放疗，在联合热疗治疗骨转移后爆发痛发生率没有明显增加。以上均提示单分次放疗联合热疗后并不增加放疗、热疗相关并发症及爆发痛等的发生。

既往有一篇纳入了近5000例患者的Meta分析报道[22]：经8 Gy/1 f治疗后，约有20%患者会出现既往放疗部位出现疼痛复发并需再次治疗，而多次放疗方案组仅8%。而本研究将热疗加入后显示：MF组仅1例(2.38%)患者在2年时间内出现疼痛再治疗，SF组也仅为5例(11.63%)。本研究两组间疼痛再治疗率没有统计学差异，并且全组复发痛发生率及分组疼痛再治疗发生率较既往研究均有明显下降。以上结果提示：①联合热疗后，单次放疗联合热疗治疗后局部发生疼痛再治疗的概率有可能不高于多次放疗；②热疗的加入，有可能减少疼痛再治疗的总体发生率。但鉴于本研究中的病例数较少，以上结论是否成立需进一步大规模临床实验证实。同样，在随访2年时间内，两组间发生骨相关事件(如治疗部位的病理性骨折、急性脊髓压迫等)的发生率均没有区别，这和既往研究基本类似。

总之，本研究在国内首次证明了单次放疗联合局部深部热疗在疼痛总缓解率、KPS改善、NRS下降等方面不劣于多次放疗联合热疗，也没有增加放疗相关不良反应、热疗后相关不良反应、爆发痛等相关不良事件的发生。这提示在临床工作中我们可以采用8 Gy/1 f的单次放疗方案联合热疗来治疗骨转移瘤患者。特别是在我国，因预后较差的恶性肿瘤(如肺癌)发病率较高，绝大部分患者确诊时已为晚期，生存期较短，对这类患者采用单次放疗联合热疗来治疗症状性骨转移，既可以方便患者，降低往返医院的次数及交通费用，降低总住院时间，降低总治疗费用，提高患者依从性，同样也方便了医院，节省了医疗人员工作量、节约了放疗资源。当然，对于预期生存期较长、KPS评分较高、转移部位较少的患者，如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌，或进展缓慢的宫颈癌、对靶向药物敏感的非小细胞肺癌等，仍可以考虑采用多次放疗方案(如30 Gy/10 f)联合热疗的方式进行局部止痛放疗以避免治疗后同一部位出现复发痛。