热疗在宫颈癌治疗中的研究进展

王慧霞，蔡宏懿

1甘肃中医药大学第一临床医学院，兰州 730000

2甘肃省人民医院放疗科，兰州 730000

人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗接种和早期筛查使发达国家宫颈癌的发病率有所下降，但中低收入国家发病率仍持续增高[1]。早期宫颈癌的治愈率为60%～90%，晚期宫颈癌5年生存率仅为16.5%。2018年全球宫颈癌新增569 847例，占新发肿瘤的3.2%；死亡311 365例，占死亡患者的3.3%，是女性肿瘤死亡的第四大原因[2]。2018年中国新发宫颈癌109 741例，居新发肿瘤第10位；死亡59 060例，占所有死亡患者的2%[3]。宫颈癌治疗以手术、放疗、化疗为主。手术治疗用于早期宫颈癌的治疗，但宫颈癌被发现时多为中晚期，已失去手术时机；同步放化疗是中晚期宫颈癌的标准治疗方案[4]。根据妇科肿瘤学组评估，复发或转移宫颈癌的最佳治疗方案是顺铂、紫杉醇、贝伐珠单抗联合治疗，总缓解率为48%，中位生存期为17个月[5]。免疫治疗对复发、转移宫颈癌的治疗多为Ⅱ、Ⅲ期临床试验，一项KEYNOTE-158的试验中，复发、转移宫颈癌免疫治疗患者的总有效率为14.3%[6]。对中晚期及复发、转移宫颈癌的治疗，需要新的治疗方案，在目前治疗基础上引入热疗取得了良好的效果。热疗利用肿瘤细胞较正常细胞对高温耐受性差的特征，将肿瘤内温度升高到39～45℃，诱导细胞凋亡，抑制细胞DNA修复，促进化疗药物在肿瘤中的传递和分散，增强化疗效果，改善血流，纠正低氧，增加氧自由基，增敏放疗，是一种有效、可行及安全的物理疗法，为现有肿瘤治疗的有效补充[7]。本文对热疗在宫颈癌治疗中的研究进展进行综述。

1 热疗的抗肿瘤机制

①抑制潜在致命或亚致命损伤修复和对血管的影响被认为是热疗的作用机制[8]，热疗可诱导低氧因子活化及血管内皮生长因子表达增加[9]。②通过增加p53基因转录活性导致细胞周期停滞和细胞凋亡[10]，影响非同源末端连接通路特异性蛋白质降解乳腺癌易感基因2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）和减少乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）抑制肿瘤DNA修复[11-12]，在分子水平通过肿瘤加热和同源重组修复途径阻断抗肿瘤药物诱导的DNA双链修复[13]。③DNA修复抑制在41℃时活跃[14]，42℃时增加肿瘤血流量，减少乏氧，﹥42℃血管凝结增加乏氧，但会更直接地杀伤肿瘤细胞[15]。④热疗可诱导根除乏氧细胞[16]，且其作用与放疗和热疗时间间隔无关[17]。⑤44℃局部热疗有助于清除宫颈高危HPV，阻止其进展为宫颈癌[18]。

2 热疗增敏放疗

①热疗通过时间依赖性的方式降解与DNA损伤修复相关的蛋白质，使所有细胞对放疗敏感[19]，此过程不依赖氧气，对乏氧细胞和富氧细胞产生同等影响[14]。热疗降解DNA损伤修复蛋白的效应是暂时的，较长间隔可导致较少的放疗增敏[17]；更短的时间间隔（﹤79 min）可改善局部肿瘤控制并延长患者总生存期[20]。②直接通过再氧合提高放疗有效性[21]，增加氧灌注及肿瘤微环境的变化，提高乏氧区域的细胞对放疗的敏感性[22]。③诱导染色质捕获有助于增敏放疗[23]。④热疗使肿瘤组织间渗透压显著降低，增加放疗敏感性[24]。⑤热疗和分子靶向剂联用可呈现比单用热疗更强的放疗增敏效果[25]。

3 热疗增敏化疗

热疗可直接消融肿瘤细胞，也可诱发药物释放。①通过为载体提供能量使细胞膜通透性增加，促进化疗药进入肿瘤细胞[26]。②联合曲贝替定可通过诱导DNA双链断裂发挥抗肿瘤细胞增殖活性[27]。③乏氧导致化疗抵抗，加入热疗通过活性氧（reactive oxygen species，ROS）诱导自噬细胞死亡，提高乏氧细胞的有效性[28]。④化疗是全身给药，热疗应用于局部，避免增加对正常组织的毒性。

4 热疗增敏免疫治疗

免疫疗法加入热疗增加临床获益。①热疗使热休克蛋白直接释放和肿瘤抗原溢出，上调抗原呈递细胞上主要组织相容性复合体Ⅰ（major histocompatibility complex Ⅰ，MHC-Ⅰ）、主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHC-Ⅱ）和几种共刺激分子激活T细胞[29]；增加肿瘤抗凋亡调节因子细胞FADD样IL-1β转化酶抑制蛋白（cellular FADD-like IL-1β-converting enzyme inhibitory protein，c-FLIP）的消耗，控制淋巴细胞的持久性，增强T细胞向肿瘤的转运，诱导细胞间黏附分子1在高内皮微静脉中的表达，促进T细胞向外周组织运输。②增加血液灌注，降低肿瘤间质压，促进治疗性共刺激分子或免疫效应细胞浸润到肿瘤中[30]。③诱导Ⅱ型整合膜蛋白聚集，增强自然杀伤（natural killer，NK）细胞的迁移和细胞溶解活性，识别肿瘤细胞表面上的NK细胞表面重要活化受体Ⅱ型整合膜蛋白的配体[31]。④热应激诱导效应T细胞中Fas配体和细胞因子上调，可诱导肿瘤细胞凋亡[32]。⑤临床病例和动物模型中，免疫组化染色显示热疗后细胞程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）和MHC-Ⅰ表达增加了白细胞分化抗原CD8，促进了细胞侵袭[33]。

5 热疗联合放化疗治疗宫颈癌

5.1 治疗效果

同步放化疗（包括近距离放疗，每周顺铂40 mg/m2）是中晚期宫颈癌的标准治疗方案，联合热疗可显著改善治疗效果。越来越多的研究表明，中晚期宫颈癌以及巨块型宫颈癌在标准治疗的基础上联合热疗可明显提高完全缓解率、5年生存率及无复发生存率，有效延长生存期，且不会增加远处转移及不良反应，安全有效[34-43]。热疗联合调强放疗对晚期宫颈癌治疗效果显著，可降低不良反应发生率、肿瘤细胞增殖能力和上皮-间充质转化活性，抑制肿瘤进展[44]。有研究表明，热疗联合放化疗虽提高了中晚期宫颈癌的完全缓解率，但不改善总体生存结局[45]。

5.2 对免疫功能的影响

热疗联合放化疗治疗宫颈癌可降低血清瘦素、胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）水平，提高T淋巴细胞亚群水平，改善外周血细胞毒性T淋巴细胞平衡失调状态，提高免疫功能，增强抗肿瘤能力[46-47]。热疗通过促进1型干扰素（interferon-1，IFN-1）反应关键分子环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cyclic guanosine monophosphate-adenosine synthase，cGAS）的表达、抑制HPV致癌蛋白E6和E7的表达，帮助宿主先天免疫功能恢复，提高机体免疫力[48]。

5.3 对宫颈癌放化疗不良反应的影响

宫颈癌放化疗联合热疗可显著降低近、远期消化道不良反应及泌尿系统不良反应的发生率，提高生活质量[49-52]；明显降低Ⅱb～Ⅲb期宫颈癌患者淋巴囊肿的发生率[53]。热疗不仅可降低放化疗引起的宫颈癌实质器官的不良反应，也明显减轻焦虑、抑郁等负性情绪并改善生活质量[54]。

5.4 热剂量参数在宫颈癌治疗中的应用

应用生物模型评估热疗作为宫颈癌放化疗增敏的有效性有助于指导在多模式环境中使用热疗进行剂量递增的临床研究设计[55]。在近距离放疗中，热剂量参数分析可观察到其对晚期宫颈癌临床结果有积极影响[56]。接受同步放化疗联合热疗的宫颈癌患者热剂量参数与临床结果之间的剂量效应关系被证实较低，43℃累积等效分钟数的热疗不足以实现对同步放化疗的显著增敏[57]。

6 新的热疗技术在宫颈癌治疗中的应用

调制电热疗技术（modulated electro hyperthermic treatment，mEHT）越来越多地应用于临床肿瘤治疗中，mEHT单独治疗足以抑制肿瘤生长，由于这种损伤细胞是由自噬介导，因此与自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）联合应用增强了这种作用[58]。mEHT局部加热骨盆区域显著提高了肿瘤周围温度并增加了宫颈癌的血液灌注[59]。温度控制在热疗治疗过程中尤为重要，MRI引导下胃肠道空气运动（Jaccard相似系数量化）是MRI测温准确性的良好预测指标[60]，MRI引导下高强度聚焦超声联合热疗可靶向治疗大多数晚期宫颈癌原发灶，有助于患者预后评估[60]，且基于MRI引导下高强度聚焦超声进行轻度热疗诱导的研究正在进行中[61]。热疗与纳米技术一起应用可克服非选择性和侵入性等缺点，诱导蛋白质变性，导致细胞凋亡或坏死，增强其他疗法的效果[62]，纳米颗粒负载嵌段共聚物胶束系统在交变磁场下产生热能导致肿瘤部位局部温度升高至约43℃，增加肿瘤氧合，增强放疗效果[63]；纳米磁性热疗结合MRI和热疗可有效提高成像效果[64]，将具有超顺磁性的纳米颗粒加入生物基聚硫醚酯纳米颗粒中，可以为抗肿瘤药物靶向递送，是热疗治疗肿瘤的良好选择[65]；双重靶向超小铱NC可用于高效的光子热疗协同肿瘤放疗[66]。研究表明，与正常皮肤细胞相比，42℃温度和0.1%～0.2%浓度利多卡因浓度结合时，肿瘤细胞系的细胞毒性显著增加，且其毒性与肿瘤细胞系中S期细胞的百分比（28%～57%）直接相关，可选择性治疗皮肤癌和黏膜癌，同时保护周围正常组织[67]。

7 小结与展望

热疗既可直接杀死肿瘤细胞，也可抑制DNA修复、增强放化疗敏感性、释放抗原和激活机体免疫力，发挥抗肿瘤作用。热疗联合同步放化疗治疗中晚期宫颈癌可提高患者5年生存率，减轻不良反应。热疗在宫颈癌治疗中的机遇和挑战并存：①分子生物学和基因水平明确热疗对肿瘤细胞结构、功能、代谢及微环境的作用机制，为热疗在宫颈癌治疗中的应用提供理论依据，但如何精准地将热量集中于肿瘤组织，减少周围正常组织热能摄入以及最佳治疗温度选择和最优温度分布仍面临巨大挑战；②在局部复发及远处转移宫颈癌治疗中，热疗与化疗、热疗与免疫治疗的联合以及联合治疗顺序、间隔时间都需要更多临床数据提供指导；③纳米技术的发展日新月异，如何将纳米粒子技术用于热疗中，提高热疗在宫颈癌治疗中的作用仍需进一步研究；④热疗如何与其他增敏剂联合应用于放疗、化疗及免疫治疗中以进一步提高宫颈癌的治疗效果，需更多临床前研究及临床试验验证。未来可进行更多探索：①扩大热疗在宫颈癌治疗中的应用，将热疗与其他治疗方式结合获得关于最佳温度、持续时间、顺序和时间间隔的更精准数据，为临床治疗提供依据；②通过为更多抗肿瘤治疗提供的交叉协同作用来实现新的多模式治疗组合，并将肿瘤分子生物学、肿瘤基因修复、肿瘤乏氧以及将肿瘤微环境的相关知识应用于研究，指导宫颈癌患者的综合和个体化临床治疗；③开发新的热疗方案，将新技术及其他增敏剂应用于热疗抗肿瘤治疗中，开发和应用热疗的免疫原性及抗肿瘤作用效果，提高肿瘤治疗疗效。