空腹血糖水平与免疫性葡萄膜炎发病相关性调查研究

杨 璐 ,于敬妮 ,张 赟 ,刘学军

(1.西安市人民医院 西安市第四医院，陕西 西安 710004；2.宝鸡市妇幼保健院检验科,陕西 宝鸡 721000)

葡萄膜炎是一类累及葡萄膜、视网膜、视网膜血管及玻璃体等多部位炎症反应，是世界范围的致盲性疾病之一[1]。根据病因，葡萄膜炎可分为感染性和非感染性两大类。非感染性葡萄膜炎又称为免疫性葡萄膜炎，是一类由自身免疫反应所介导的疾病，与各种全身免疫介导性疾病有很强的相关性[2]。研究发现免疫性葡萄膜炎的发病机制与各种内源性免疫因子、遗传易感性和环境触发因素有关[3]。亦有研究发现免疫性葡萄膜炎与糖尿病密切相关[4-5]，均表现为器官特异性免疫介导的疾病，具有共同的炎症病理生理基础，随着糖尿病在世界范围内发病率的增加，其相关性受到越来越多的关注。2017年，Wajiha等[6]提出“与糖尿病相关的葡萄膜炎”这一名词。与此同时，国内报道了大量首诊于眼科的糖尿病患者，且具有较高的免疫性葡萄膜炎发生率[7-8]。虽然糖尿病与免疫性葡萄膜炎共发生的病例得到大量报道，也报道了糖尿病的控制与周围神经病变、认知功能障碍之间的相关性[9-10]，但是血糖水平与免疫性葡萄膜炎发病的相关关系研究相对较少，因此，本研究通过随机病例对照研究进一步探讨血糖水平与免疫性葡萄膜炎之间的罹患关系，为免疫性葡萄膜炎的防治提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年10月至2019年5月收治的免疫性葡萄膜炎患者97例为病例组。根据性别、年龄匹配，同期健康体检中心招募非葡萄膜炎患者100例为对照组。病例组纳入标准：①年龄>1月；②病例组均符合国际葡萄膜炎研究组推荐的诊断标准[11-12]：由眼科医生进行眼底检查，接受过糖皮质激素治疗；主要临床特征包括结膜、角膜缘区睫状闪光、前房细胞和耀斑或玻璃体混浊、角膜上的角化沉淀物；根据病毒学检查及临床病史排除外伤和感染性葡萄膜炎；③具有完整的眼科检查和实验室检查：包括裂隙灯检查、视网膜电图(ERG)、眼压(IOP)和最佳矫正视力(BCVA)；诊断的实验室检查包括自身免疫血清学和遗传学检查(如类风湿因子、抗中性粒细胞细胞质抗体、HLA I类分型)和传染性病原体筛查，如弓形虫病、疱疹病毒和梅毒。排除标准：①眼科检查和实验室检查不完整，包括白细胞计数、视力、眼压、眼底检查和血糖结果等；②葡萄膜炎是继发于感染和损伤；③具有肿瘤或者严重的全身性疾病。对照组纳入标准：为无明显眼病，无视觉功能异常，无肿瘤等全身性严重疾病；年龄和性别与病例组匹配，并从西安第四医院健康检查的随机人群中入选。排除标准：已明确诊断的糖尿病患者，或者已诊断的其他眼科疾病如青光眼、白内障、网脱等，具有严重的全身性疾病如肿瘤。所有研究对象均签订研究知情同意书。本研究由西安市第四医院伦理委员会批准实施。

1.2 调查方法

1.2.1 一般人口学调查：调查员经专业化培训并合格后，以面对面访谈的方式开展问卷调查。采用问卷收集研究对象基本信息，包括社会人口学情况(性别、年龄、文化程度、职业)和疾病史(家族病史、全身自身免疫性疾病、糖尿病、高血压)。本研究中家族病史定义为父母、兄弟姐妹、子女，祖父母或外祖父母是否有全身性或其它脏器的自身免疫性疾病(强直性脊髓炎、类风湿、风湿、白塞病等)和糖尿病、高血压。

1.2.2 空腹血糖和相关指标检测：两组空腹状态下采集血液样本，分别留取EDTAK2抗凝管和干燥管2管。①空腹血糖使用日立7600-010全自动生化分析仪检测；②白细胞计数采用迈瑞6800全血细胞分析仪进行测定；③自身抗体测定：抗核抗体谱测定(ANA)，使用德国胡曼生化有限公司生产的线性免疫印迹试剂盒进行测定，定性检测人血清中抗核抗体的17种抗原的IgG抗体；链球菌溶血素“O”(ASO)和类风湿(RF)的检测，使用上海捷门生物技术有限公司提供的乳胶凝集试剂盒定性检测血清中的抗体。

1.3 质量控制 调查开始前，调查负责人制定可行调查方案和问卷，且问卷经预调查修订后实施。所有参加研究人员均通过系统专业培训和考核，掌握标准化调查操作流程，利用统一设备和统一方案实施调查。调查现场开展动态监测工作，设置专业质控人员核查、修正、补充调查问卷和体检结果。

2 结 果

2.1 研究对象一般资料 见表1。两组在年龄和性别构成的差异均无统计学意义(均P>0.05)；但在文化程度、职业分布、家族病史以及现病史的分布上的差异均有统计学意义(均P<0.05)，与对照组相比，葡萄膜炎患者以初中或高中居多，分别为50.5%和44.0%。按照血糖水平的不同分为血糖正常(3.5～6.1 mmol/L)、血糖轻度升高(6.2～7.0 mmol/L)和血糖明显升高(≥7 mmol/L)三组。血糖明显升高在病例组和对照组的构成比分别为14.4%(14/97)和1.0%(1/100)，两组之间比较差异有统计学意义(P<0.01)。

表1 两组研究对象一般资料比较[例(%)]

2.2 血糖水平与免疫性葡萄膜炎发病的单因素分析 依据血糖水平的不同，将研究对象血糖水平分三个层次，血糖正常组(3.5～6.1 mmol/L)、血糖轻度升高组(6.2～7.0 mmol/L)和血糖明显升高组(≥7 mmol/L)，单因素分析的结果表明：伴发高血压、免疫相关抗体阳性、伴发自身免疫性疾病与研究对象的血糖水平相关(P<0.05), 见表2。

表2 血糖水平与其他暴露因素单因素分析 [例(%)]

2.3 血糖水平与免疫性葡萄膜炎发病的多元Logistic回归分析 未调正其它因素的混杂效应时，血糖明显升高与免疫性葡萄膜炎发病相关性的粗OR值为16.15(95%CI：2.08～125.64)，即血糖明显升高(≥7 mmol/L)患者免疫性葡萄膜炎的风险是血糖正常患者16.15倍。考虑到混杂因素对血糖水平与免疫性葡萄膜炎关联真实性的潜在影响，根据表1中，将与免疫性葡萄膜炎发生的有关的危险因素(P<0.05)：文化程度、职业、白细胞作为校正因素，是否患有免疫性葡萄膜炎为因变量，进行多因素回归分析，结果显示：以血糖<6.1 mmol/L的正常组为参照，血糖轻度升高(6.1～7.0 mmol/L)的OR值为0.76(95%CI：0.22～2.68)，血糖明显升高组(≥7 mmol/L)患免疫性葡萄膜炎的风险是正常血糖组的 17.96倍(95% CI: 2.19～147.4)。见表3。

表3 血糖与免疫葡萄膜炎相关的多元Logistic回归分析

3 讨 论

本次研究发现，调整免疫性葡萄膜炎和相关危险因素后，与正常血糖水平相比，研究人群血糖明显升高(≥7.0 mmol/L)与免疫性葡萄膜炎罹患风险正相关，血糖轻度升高(6.2～7.0 mmol/L)与免疫性葡萄膜炎没有显著关联性。该结果提示控制血糖水平对于免疫性葡萄膜炎的防治具有重要意义。

首先，在研究对象的免疫性葡萄膜炎组和对照组中，血糖明显升高(≥7.0 mmol/L)的构成比分别为14.4%(14/97)和1.0%(1/100)，且两组之间比较差异有统计学意义，这说明血糖已经是免疫性葡萄膜炎疾病诊断中需要重点关注的生化指标，在2012年张定华等[13]对糖尿病合并葡萄膜炎进行了个例报道，2014年乔玉好等[14]在关于前葡萄膜炎临床诊治分析中指出免疫性葡萄膜炎合并糖尿病的患者高达7.3%，张沧霞等[15]、杜志萍[16]等先后报道了关于首诊于眼科的糖尿病患者的病例报道，进一步证明了血糖水平监测在免疫性葡萄膜炎疾病诊疗中的重要性。目前，越来越多的流行病学研究证明高血糖与免疫性葡萄膜炎的发生相关。根据相关文献[16-17]报道，在病因学分析中，自身免疫系统紊乱、糖尿病或特发性原因等导致的免疫性葡萄膜炎已占到37.82%，高于外伤与感染。2017年一项针对眼科糖尿病患者的临床分析报道中指出，糖尿病患者合并免疫性葡萄膜炎的发病率为17.9%[7]。同样，2015年吉林省的一项研究显示免疫性葡萄膜炎在糖尿病患者中的发病率为15.8%[15]，再次证明血糖水平与免疫性葡萄膜炎发病的相关性。此外，Yawata等[18]评估了治疗前免疫性葡萄膜炎患者的葡萄糖耐受不良，提示免疫性葡萄膜炎的自身免疫性炎症过程可能与这些患者的葡萄糖耐受不良有关。同时，一项对糖尿病合并前葡萄膜炎患者血糖控制与临床治疗效果的影响研究显示[19]，血糖为临床疗效的独立危险因素，该研究也支持我们的研究结论。本研究在校正潜在混杂因素后，血糖明显升高(≥7 mmol/L)与免疫性葡萄膜炎之间的相关性依然显著(OR=17.96,95% CI: 2.19～147.4)，暗示着血糖本身的作用不可忽视，控制血糖水平可潜在地降低免疫性葡萄膜炎的发病率。最近，一些作者定义了与糖尿病相关的葡萄膜炎，即在糖尿病控制不佳且没有任何其他潜在原因的情况下的纤维素性前葡萄膜炎[20]。此外，Wajiha等[6]的分析报告也支持了我们在调查人群中发现的高血糖与免疫性葡萄膜炎风险呈现正相关的结论。本研究强调了控制血糖水平用于预防免疫性葡萄膜炎的重要性。

其次，血糖轻度升高(6.2～7.0 mmol/L)与免疫性葡萄膜炎的发病率没有相关性，分析原因可能是轻度升高虽然有可能导致患者的空腹糖耐量受损，但对眼部组织特别是眼底并未存在病理和生理性慢性损伤。且轻度升高在本研究病例组和对照组中占的比例均较低，分别为5.2%和9.0%，分布无统计学意义。

最后，本次研究病例组和对照组在性别、年龄差异均无统计学意义,人口统计学资料均衡可比；本研究通过病例对照试验对血糖控制水平和免疫性葡萄膜炎发生之间的罹患关系进行综合研究，同时对血糖水平和免疫性葡萄膜炎进行单因素分析，进一步对血糖水平与免疫性葡萄膜炎发生的相关性进行了回归分析，得出高血糖为其独立危险因子。近年来，大量文献[9-10]报道了血糖控制水平与疾病的相关性,如认知功能、周围神经病变等,但是高血糖对免疫性葡萄膜炎潜在的生物学作用机制尚需进一步研究，可能与高糖状态下眼底血管损伤加重、修复能力降低，眼部炎性因子聚集、免疫调节功能紊乱等有关，其损伤机制可能为激活氧化应激通路、损伤血管内皮细胞和促进细胞凋亡，有必要进行进一步阐明高血糖与免疫性葡萄膜炎发病机制之间的关系。

综上所述，本研究通过病例对照研究发现高血糖(≥7.0 mmol/L)可能是免疫性葡萄膜炎的独立危险因素，血糖轻度升(6.2～7.0 mmol/L)对免疫性葡萄膜炎罹患无影响。体内血糖水平受糖尿病、甲状腺功能、肝脏疾病等多种代谢性疾病影响，鉴于该类疾病在我国的迅速增长的严峻势态，建议加强血糖水平的监测和控制，以降低免疫性葡萄膜炎的发生率。同时,期待今后有更多的前瞻性研究和干预实验来证实血糖与免疫性葡萄膜炎的病理生理关系。