两种用药方案治疗中青年难治性精神分裂的效果与安全性比较

赵斌斌

【摘要】 目的：探討两种不同用药方案治疗中青年难治性精神分裂（SCH）的临床效果与药物安全性。方法：选择2017年6月-2019年12月本院收治的100例中青年难治性SCH患者为研究对象。随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组50例。对照组予以氯氮平治疗，观察组应用氯氮平联合阿立哌唑治疗。分析两组患者的治疗效果，同时观察两组血脂代谢、糖脂代谢情况，比较两组患者的用药安全性。结果：观察组的治疗总有效率76.00%，明显优于对照组的42.00%（P<0.05）。治疗前，两组阳性量表、阴性量表、一般精神病理评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组阳性量表、阴性量表、一般精神病理量表评分均低于对照组（P<0.05）。治疗前，两组患者空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组的FBG、TC、TG水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗期间失眠、头痛、体质量剧增等不良反应发生率为20.00%，对照组为46.00%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组ALT、AST均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：氯氮平联合阿立哌唑治疗中青年难治性SCH具有理想的治疗效果，同时增加阿立哌唑可减少氯氮平对糖脂代谢、血脂代谢的影响，降低肝功能损伤程度，在联合用药后可显著减少各种不良反应的发生。

【关键词】 难治性精神分裂症 氯氮平 阿立哌唑 精神疾病 不良反应

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of two different drug regimens in the treatment of refractory schizophrenia （SCH） in young and middle-aged adults. Method： A total of 100 middle-aged and young patients with refractory SCH admitted to our hospital from June 2017 to December 2019 were selected as the research objects. They were divided into control group and observation group by random number table method， 50 cases in each group. The control group was treated with Clozapine， and the observation group was treated with Clozapine combined with Aripiprazole. The treatment effects of two groups of patients were analyzed， the metabolism of blood lipid and glucose and lipid in two groups were observed， and the drug safety of two groups of patients were compared. Result： The total effective rate of the observation group was 76.00%， significantly better than 42.00% of the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the positive scale， negative scale and general psychopathological score between two groups （P>0.05）. After treatment， the scores of positive scale， negative scale and general psychopathology scale in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the levels of fasting blood glucose （FBG）， total cholesterol （TC） and triglyceride （TG） between two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of FBG， TC and TG in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence rate of insomnia， headache， body weight surge and other adverse reactions in the observation group was 20.00%， while that in the control group was 46.00%， the difference between two groups was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST） between two groups （P>0.05）. After treatment， ALT and AST in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Clozapine combined with Aripiprazole in the treatment of refractory SCH in young and middle-aged adults has an ideal therapeutic effect. At the same time， increasing Aripiprazole can reduce the effect of Clozapine on glucose and lipid metabolism and lipid metabolism， reduce the degree of liver function damage， and significantly reduce the occurrence of various adverse reactions after the combination.

[Key words] Refractory schizophrenia Clozapine Aripiprazole Mental illness Adverse reactions

First-authors address： Third Peoples Hospital of Zhaoqing City， Zhaoqing 526060， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.09.015

精神分裂症（schizophrenia， SCH）属心理疾病，在心理疾病中属于重性精神病，可表现为知觉、感觉、行为多方面的严重障碍，并且随着疾病加重，还可影响患者视觉等感觉感知，导致认知功能、神经功能等系统性疾病的发生[1-3]。临床在治疗SCH中无特效药物，治疗目标是控制疾病相关症状，避免病情持续进展性发展[4-6]。在治疗方式上以药物治疗为主，认知行为干预为辅;其中药物选择安全性较高的非典型抗精神类药物进行治疗。但近年来有报道指出，长期持续使用此类抗精神药物可导致糖、脂类代谢异常，增大心脑血管疾病发生的风险;并且长期应用还需监测肝功能损伤程度，避免诱发肝损伤[7-9]。这类抗精神药物以氯氮平为代表，在使用中能改善患者SCH症状严重程度，但其安全性尚难以保障。刘群等[10]的报道指出，氯氮平联合阿立哌唑进行治疗，在获得理想治疗效果的同时，还能降低氯氮平产生的不良反应。以本院收治的患者作为研究对象，对比两种用药方案的治疗效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年6月-2019年12月本院收治的100例中青年难治性SCH患者为研究对象。纳入标准：（1）符合SCH的相关诊断[5];（2）既往有使用3种以上的抗精神药物，且持续时间均超过2个月，但SCH症状无明显改善，属于难治性。排除标准：（1）合并其他严重系统性疾病;（2）存在严重抗拒治疗行为，不能配合用药;（3）合并糖尿病、高脂血症;（4）对研究中使用药物过敏、不耐受。随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组50例。家属或本人了解研究，同意将病例资料作为科研使用，经医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法 对照组采用氯氮平（生产厂家：江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20100105，规格：25 mg×100片）进行治疗，起始剂量50 mg/d，在1周内达到治疗维持剂量，治疗维持剂量为400 mg/d。观察组采用氯氮平联合阿立哌唑（生产厂家：上海上药中西制药有限公司，批准文号：国药准字H20041507，规格：10 mg×14片）进行治疗，其中氯氮平使用方法见对照组，可将维持剂量适度降低至100～200 mg/d;阿立哌唑起始剂量10 mg/d，1周内逐渐达到治疗维持剂量，治疗维持剂量20 mg/d。两组患者均持续治疗，在治疗6个月后观察治疗效果及相关指标。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 疗效评价 依据PANSS减分率制定，PANSS减分率≥75%为治愈，50%～74%为显效，25%～49%为有效，<24%为无效。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.2 PANSS评分 比较两组治疗前后PANSS评分变化，该量表分成阳性症状量表（7～49分）、阴性症状量表（7～49分）、一般精神病理量表（16～112分），总分相加越高表明精神症状越为严重[11]。

1.3.3 血脂、血糖 采集患者的空腹静脉血3～5 mL，离心分离取上清，以血糖仪和全自动生化分析仪检测患者的空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）。

1.3.4 不良反应 统计患者治疗期间出现的失眠、头痛等不良反应的发生情况。

1.3.5 肝功能 采集患者空腹静脉血3～5 mL，离心分离血清后以全自动生化分析仪检测患者的丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）指标。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 对照组中男21例，女29例;年龄24～56岁，平均（38.95±7.61）岁;病程2～7年，平均（4.62±1.50）年。观察组中男19例，女31例;年龄25～58岁，平均（39.35±7.76）岁;病程2～6年，平均（4.45±1.43）年。两组患者的基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果比较 观察组治疗总有效率为76.00%，明显优于对照组的42.00%（字2=11.947，P=0.001），见表1。

2.3 两组PANSS量表评分比较 治疗前，两组阳性量表、阴性量表、一般精神病理评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组阳性量表、阴性量表、一般精神病理量表评分均低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组血脂、血糖水平比较 治疗前，两组FBG、TC、TG水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治療后，观察组FBG、TC、TG水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组失眠、头痛、体质量剧增发生情况比较 观察组治疗期间失眠、头痛、体质量剧增等不良反应发生率为20.00%，对照组为46.00%，两组比较差异有统计学意义（字2=7.644，P=0.006），见表4。

2.6 两组肝功能指标水平比较 治疗前，两组ALT、AST水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组ALT、AST均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

难治性SCH由于存在药物抵抗，故在其治疗中传统抗精神药物已逐步被取代，取而代之的则是新型抗精神药物[12]。但一项长期的研究随访显示，使用新型抗精神药物如氯氮平等，可导致患者血脂、血糖升高，同时使患者体重显著增加，极大地增加了罹患心脑血管疾病的风险[13-15]。因而如何合理安全使用新型抗精神药物逐渐受到重视，也成为在长期用药中如何确保安全性研究的热点。

氯氮平作为目前临床使用较为广泛的抗精神药物，可对影响精神的多个受体产生作用，作为多巴胺及5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂，抑制多巴胺神经元放电，阻断组胺H1受体，继而诱发胰岛素抵抗的发生，引起糖类、脂类代谢功能异常;长时间持续使用氯氮平，对糖脂代谢的影响会逐步加重，引起血脂、血糖、体重的升高[16-18]。因此在使用氯氮平治疗难治性SCH时，虽然其疗效基本得到临床认可，但由于该药物对糖脂代谢的影响，导致其安全性受到质疑。

同时在近年来的报道中指出，持续应用氯氮平还可导致肝损伤。肝损伤发生的机制可能是药物与胆盐产生的复合物损害了肝细胞，影响血清胆红素的转运、清除，长时间持续使用会引起肝功能损伤;并且药物的代谢产物可与肝特异蛋白质结合，产生超敏反应，尤其激活免疫抗体的生成，造成肝脏负荷增加，也在一定程度上增加了肝损伤的风险[19]。本次研究结果中为提升疗效，同时改善用药导致的糖脂代谢问题、肝损伤问题，在氯氮平用药的基础上使用阿立哌唑。阿立哌唑属于于喹啉酮衍生物，是第三代非典型抗精神分裂药物，对多巴胺与5-HT受体有较高的亲和力，从而上调低兴奋的多巴胺神经元，改善患者阴性症状。

在本次研究中观察组治疗总有效率为76.00%，对照组为42.00%，说明氯氮平联合阿立哌唑治疗难治性SCH的效果更为理想。而在吴兴曲等[20]的研究中予以患者氯氮平联合阿立哌唑治疗，其治疗总有效率达65.00%，相较于本次研究差异无统计学意义（P>0.05），再次证实氯氮平联合阿立哌唑治疗的效果理想。本次研究也极为关注用药的安全性问题，因此对两组患者的血糖、血脂、肝功能、不良反应指标进行了统计，结果显示观察组在血糖、血脂、肝功能指标、不良反应发生率的表现中均优于对照组，提示增加使用阿立哌唑可显著提高药物的安全性。其原因可能如下：（1）两种药物联合使用，可获得理想疗效的同时减少氯氮平的使用剂量，而不良反应多来自氯氮平，因此可减少不良反应，提高安全性;（2）氯氮平在肝脏代谢时产生氧自由基，使肝细胞膜过氧化，损伤肝细胞，而阿立哌唑的肝细胞毒性更低，因此肝损伤程度更低。

综上所述，氯氮平联合阿立哌唑治疗难治性SCH，在获得理想治疗效果的同时，安全性较氯氮平单药更高。不过在使用抗精神药物时，依然需定期监测患者血糖、血脂、肝功能等，尽可能减少抗精神药物机体的损伤。

参考文献

[1]翟媛媛，敖磊，党伟，等.氯氮平联合阿立哌唑、利培酮治疗难治性精神分裂症的临床疗效对比及对患者糖脂代谢水平的影响[J].国际精神病学杂志，2018，45（6）：49-51.

[2]朱桂东，宋清海，徐伟杰，等.齐拉西酮联合奥氮平对老年难治性精神分裂症患者症状及血清瘦素和脑源性神经营养因子水平的影响[J].中国慢性病预防与控制，2019，27（3）：219-222.

[3]马秀虎.利培酮与氯氮平合并哌罗匹隆治疗难治性精神分裂症的疗效观察[J].精神医学杂志，2018，31（2）：136-138.

[4]敖登格日勒.帕利哌酮合并阿立哌唑治疗难治性精神分裂症的疗效评估[J].安徽醫药，2018，22（10）：2005-2008.

[5]中华医学会精神病学分会.中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）[J].中华精神科杂志，2001，34（3）：184-188.

[6]王俊，杜云红，刘建萍.齐拉西酮片联合氯氮平治疗难治性精神分裂症疗效及对认知功能的影响[J].国际精神病学杂志，2019，46（2）：260-262.

[7]解凯，李德重，刘树林，等.利培酮与氯氮平合并哌罗匹隆应用于难治性精神分裂症的疗效对比分析[J].国际精神病学杂志，2019，46（3）：454-456.

[8]程刚明，孙洲.齐拉西酮联合奥氮平对难治性精神分裂症患者的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2018，26（7）：117-120.

[9]梁玉霞，宋丽，吴俊红.艾司西酞普兰联合经颅磁刺激治疗难治性精神分裂症患者阴性症状的效果[J].中国实用医刊，2020，47（10）：64-67.

[10]刘群，张琦.氯氮平联合阿立哌唑、利培酮对首发精神分裂症患者疗效、血清心肌酶谱、IL-13及TNF-α的影响[J].检验医学与临床，2019，16（19）：2844-2847.

[11]薛芬.镇心安神汤联合阿立哌唑对难治性精神分裂患者认知及生活质量影响[J].中国健康心理学杂志，2019，27（7）：996-1000.

[12]许珮玮，刘登堂.物理治疗在难治性精神分裂症中的应用进展[J].神经疾病与精神卫生，2019，19（1）：74-78.

[13]孙婉娇，黄永清.改良电休克在精神分裂症临床治疗中的应用进展[J].医学综述，2020，26（4）：729-732，737.

[14]苏占稳.重复经颅磁刺激在精神分裂症治疗中的应用进展[J].医疗装备，2018，31（12）：196-197.

[15]高学正，张国富，易峰，等.重复经颅磁刺激治疗精神分裂症言语性幻听的研究进展[J].中国神经精神疾病杂志，2019，45（11）：693-696.

[16]尹以华，陈富军.丙戊酸钠缓释片联合氯氮平治疗难治性精神分裂症的临床疗效及不良反应情况观察[J].医学理论与实践，2020，33（1）：49-51.

[17]张全中，林红，黄昌华.80例难治性精神分裂症的脑部CT分析与临床特征[J].中国健康心理学杂志，2018，26（1）：3-5.

[18]张帅.氨磺必利合并氯氮平治疗难治性精神分裂症的疗效[J].中国现代药物应用，2018，12（2）：88-89.

[19]邹杨，左晓伟，周开矿.阿立哌唑联用小剂量氯氮平治疗女性难治性精神分裂症对照分析[J].系统医学，2018，3（16）：42-44.

[20]吴兴曲，贾婷，禹晓东，等.氯氮平联合阿立哌唑治疗难治性精神分裂症的临床效果及对糖脂代谢和胰岛素抵抗的影响[J].解放军医药杂志，2019，31（10）：71-75.

（收稿日期：2021-01-25） （本文编辑：姬思雨）