冯 涛,魏建华,高小芳,王晓麒,徐 麟,周 玮,郑西卫,赵桂霞,曹相原
新型冠状病毒肺炎(NCP)由新型冠状病毒(COVID-19)感染引起的以肺部炎性病变为主的急性呼吸道传染病[1],其发病特点、病理生理演变等仍不清楚,在把控免疫治疗方向上较为困难。通过对诊治的83例确诊患者资料进行回顾性分析,探讨NCP不同热型与免疫功能之间的关系,旨在提高对NCP发病特点的早期认识。
1.1 一般资料:以宁夏回族自治区2020年1月-2020年12月收治的NCP患者95例为研究对象,其中实验室+临床确诊75例,临床确诊9例,疑似病例11例,纳入NCP诊断83例。患者年龄3~77岁,平均年龄(40±17)岁,其中男性45例,女性38例。根据患者热型特点分为无发热组(<37.3 ℃)41例,其中男22例,女19例,平均年龄(35.0±16.4)岁;低热组(37.3~38.0 ℃)22例,其中男14例,女8例,平均年龄(40.5±20.4)岁;高热组(>38.0 ℃)20例,其中男9例,女11例,平均年龄(47.9±13.4)岁。
1.2 分型:按照新型冠状病毒肺炎诊疗方案[2]分为轻型、普通型、重型和危重型。
1.3 观察指标:①临床指标,包括发热程度与发热持续时间、生命体征(血压、脉搏、呼吸、经皮氧饱和度)、伴随症状、住院天数等;②实验室指标,包括血常规、体液免疫及细胞免疫、核酸持续阳性时间、核酸检查次数等。
2.1 3组患者一般资料比较:患者从无发热组、低热组至高热组,存在年龄递增、住院天数延长、入院体温升高、生命体征(HR、SpO2)加重、72 h胸部影像加重的趋势,组间比较差异有统计学意义(P<0.05),见表1-表2。临床分型中,无发热组和低热组患者以轻型和普通型病例为主,而危重型患者全部来自高热组(P<0.05)。临床症状的比较中,乏力仅在高热组发生率较高(55.00%),组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。咳痰在高热组患者发生率达60.9%,但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。性别构成、核酸持续阳性时间、核酸检查次数、入院呼吸频率、入院平均动脉压等指标组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。全部患者均治愈出院,无死亡。
表1 3组患者一般资料比较
2.2 3组患者感染指标比较:于入院后第3、7天、出院日检测感染指标,显示从无发热组、低热组至高热组,存在淋巴细胞总数下降(入院后第3、7 d)、淋巴细胞百分比降低(出院日)、C反应蛋白(入院)升高等的趋势,组间比较差异有统计学意义(P<0.05);血沉、白细胞总数、降钙素原等指标组间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。
表3 3组患者血常规指标比较
指标无发热组(n=41)低热组(n=22)高热组(n=20)F值P值淋巴细胞百分比(%) 入院第3天30.0±10.930.4±9.525.3±7.01.157>0.05 入院第7天32.3±9.729.6±8.825.4±6.22.236>0.05 出院33.5±10.225.8±9.422.8±9.54.617<0.05入院时C反应蛋白(mg/L)8.80±3.0810.43±6.1820.21±6.943.784<0.05入院时血沉(mm/h)10.22±3.9013.00±4.7517.72±6.381.572>0.05入院时降钙素原(ng/L)0.06±0.030.16±0.070.14±0.021.745>0.05
2.3 3组患者细胞免疫指标比较:于入院后第3、7天检测患者T细胞亚群,显示从无发热组、低热组至高热组,存在总T淋巴细胞百分比、抑制/细胞毒T淋巴细胞百分比、总T淋巴细胞绝对数目、辅助/诱导T淋巴细胞绝对数目、抑制/细胞毒T淋巴细胞绝对数目等指标呈整体递减的趋势改变。其中,抑制/细胞毒T淋巴细胞百分比(第3、7天)、辅助/抑制T淋巴细胞比值(第7天)、总T淋巴细胞绝对数目(第3天)、抑制/细胞毒T淋巴细胞绝对数目(第7天)等指标差异有统计学意义(P<0.05);在CD3+、CD4+、CD8+细胞绝对数目及CD3+、CD4+、CD8+细胞百分比方面,组间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。
表4 3组患者细胞免疫指标比较
指标无发热组(n=41)低热组(n=22)高热组(n=20)F值P值 入院第7天988.72±409.45880.88±411.91759.61±401.941.84>0.05辅助/诱导T淋巴细胞绝对数目 入院第3天609.37±381.13566.4±371.93430.75±402.580.93>0.05 入院第7天655.31±319.85539.24±353.09478.22±267.601.99>0.05抑制/细胞毒T淋巴细胞绝对数目 入院第3天411.71±324.88309.1±161.23200.92±107.962.83>0.05 入院第7天462.30±336.62346.12±184.91225.44±142.264.79<0.05CD3+、CD4+、CD8+细胞绝对数目 入院第3天10.3±9.526.70±3.959.25±16.940.40>0.05 入院第7天10.84±7.447.35±6.0611.44±17.630.75>0.05
发热是机体免疫与病原体相互作用的表现形式[2]。COVID-19感染患者发病的临床症状与2014年的重症急性呼吸综合征(SARS)有着相似的之处是以发热为首发症状[3]。本研究资料NCP患者中非发热患者占49.4%,低热占26.5%,体温>38 ℃或持续发热的约占24%。从NCP的临床分型和发热的关系可以看出,无发热组和低热组患者中以轻型和普通型占大部分,而重症与危重症患者全部来自高热组。NCP患者从无发热组、低热组至高热组,存在年龄递增、住院天数延长、入院体温升高、生命体征(HR、SpO2)加重的趋势(P<0.05)。与无发热组患者相比,有发热的患者无论是低热组还是高热组,存在患者72 h 内的胸部影像明显进展和加重的显著趋势。这意味着,发热患者的机体与过度的炎症反应或“炎症风暴”导致的病情加重存在密切的相关性。因此,早期降低发热或降低发热的程度可能是遏制炎症反应、阻止病情进展恶化的关键点。
常见的呼吸道病毒感染后引起人体淋巴细胞计数多正常或升高[4]。但与其他呼吸道病毒感染不同,COVID-19感染引起淋巴细胞的降低,并且与NCP感染的严重程度呈正相关性[5-6]。研究结果显示,从无发热组、低热组到高热组,T淋巴细胞总体呈递减的趋势。患者的体温越高,总T淋巴细胞百分比、抑制/细胞毒T淋巴细胞百分比、总T淋巴细胞绝对数目、辅助/诱导T淋巴细胞绝对数目、抑制/细胞毒T淋巴细胞绝对数目等指标降低越显著,组间比较存在统计学差异(P<0.05)。这种随着发热增高而T淋巴细胞抑制加重的现象,提示感染COVID-19的患者病程中发热越高、炎症反应越重,越重的患者可能“淋巴细胞耗竭现象(PLD)”越严重。XU等[7]在对 NCP患者病理解剖报告显示,感染死亡患者脾脏、淋巴结等淋巴组织坏死,肺泡隔可见淋巴细胞浸润,推测淋巴细胞下降可能是免疫反应过强所致的免疫消耗,也可能是淋巴细胞重分布,大量迁移至炎症部位使外周淋巴细胞减少。发热既是疾病的表现,也是免疫功能的浮标,对于判断疾病的走势有较大的临床价值。临床治疗中应重视关注患者体温及炎症反应程度,降温及降低炎症反应、尽早干预NCP患者的免疫功能可能是治疗前移、阻断病情进展为重症型的重要环节。
综上所述,NCP患者的发热程度与病情的严重程度存在关联性,发热程度越高者,其病情进展快、细胞免疫抑制表现也越重,是进展为危重症型的关键或危险环节。阻止NCP恶化、治疗前移的关键点,应是针对发热患者实施个体化的降低炎症反应和免疫支持治疗,对缓解病情、遏制病情进展、提高治愈率起着积极作用。本研究为回顾性研究,但样本量较少,且为单中心研究,部分临床检查数据未能同时收集分析,故研究结果存在一定程度的偏倚。