新型冠状病毒肺炎患者不同热型与免疫之间的关系研究

冯 涛，魏建华，高小芳，王晓麒，徐 麟，周 玮，郑西卫，赵桂霞，曹相原

新型冠状病毒肺炎(NCP)由新型冠状病毒(COVID-19)感染引起的以肺部炎性病变为主的急性呼吸道传染病[1],其发病特点、病理生理演变等仍不清楚，在把控免疫治疗方向上较为困难。通过对诊治的83例确诊患者资料进行回顾性分析，探讨NCP不同热型与免疫功能之间的关系，旨在提高对NCP发病特点的早期认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料:以宁夏回族自治区2020年1月-2020年12月收治的NCP患者95例为研究对象，其中实验室+临床确诊75例，临床确诊9例，疑似病例11例，纳入NCP诊断83例。患者年龄3～77岁，平均年龄(40±17)岁，其中男性45例，女性38例。根据患者热型特点分为无发热组(<37.3 ℃)41例，其中男22例，女19例，平均年龄(35.0±16.4)岁；低热组(37.3～38.0 ℃)22例，其中男14例，女8例，平均年龄(40.5±20.4)岁；高热组(>38.0 ℃)20例，其中男9例，女11例，平均年龄(47.9±13.4)岁。

1.2 分型：按照新型冠状病毒肺炎诊疗方案[2]分为轻型、普通型、重型和危重型。

1.3 观察指标：①临床指标，包括发热程度与发热持续时间、生命体征(血压、脉搏、呼吸、经皮氧饱和度)、伴随症状、住院天数等；②实验室指标，包括血常规、体液免疫及细胞免疫、核酸持续阳性时间、核酸检查次数等。

2 结果

2.1 3组患者一般资料比较:患者从无发热组、低热组至高热组，存在年龄递增、住院天数延长、入院体温升高、生命体征(HR、SpO2)加重、72 h胸部影像加重的趋势，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1-表2。临床分型中，无发热组和低热组患者以轻型和普通型病例为主，而危重型患者全部来自高热组(P<0.05)。临床症状的比较中，乏力仅在高热组发生率较高(55.00%)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。咳痰在高热组患者发生率达60.9%，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。性别构成、核酸持续阳性时间、核酸检查次数、入院呼吸频率、入院平均动脉压等指标组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。全部患者均治愈出院，无死亡。

表1 3组患者一般资料比较

2.2 3组患者感染指标比较:于入院后第3、7天、出院日检测感染指标，显示从无发热组、低热组至高热组，存在淋巴细胞总数下降(入院后第3、7 d)、淋巴细胞百分比降低(出院日)、C反应蛋白(入院)升高等的趋势，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；血沉、白细胞总数、降钙素原等指标组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组患者血常规指标比较

指标无发热组(n=41)低热组(n=22)高热组(n=20)F值P值淋巴细胞百分比(%) 入院第3天30.0±10.930.4±9.525.3±7.01.157>0.05 入院第7天32.3±9.729.6±8.825.4±6.22.236>0.05 出院33.5±10.225.8±9.422.8±9.54.617<0.05入院时C反应蛋白(mg/L)8.80±3.0810.43±6.1820.21±6.943.784<0.05入院时血沉(mm/h)10.22±3.9013.00±4.7517.72±6.381.572>0.05入院时降钙素原(ng/L)0.06±0.030.16±0.070.14±0.021.745>0.05

2.3 3组患者细胞免疫指标比较:于入院后第3、7天检测患者T细胞亚群，显示从无发热组、低热组至高热组，存在总T淋巴细胞百分比、抑制/细胞毒T淋巴细胞百分比、总T淋巴细胞绝对数目、辅助/诱导T淋巴细胞绝对数目、抑制/细胞毒T淋巴细胞绝对数目等指标呈整体递减的趋势改变。其中，抑制/细胞毒T淋巴细胞百分比(第3、7天)、辅助/抑制T淋巴细胞比值(第7天)、总T淋巴细胞绝对数目(第3天)、抑制/细胞毒T淋巴细胞绝对数目(第7天)等指标差异有统计学意义(P<0.05)；在CD3+、CD4+、CD8+细胞绝对数目及CD3+、CD4+、CD8+细胞百分比方面，组间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 3组患者细胞免疫指标比较

指标无发热组(n=41)低热组(n=22)高热组(n=20)F值P值 入院第7天988.72±409.45880.88±411.91759.61±401.941.84>0.05辅助/诱导T淋巴细胞绝对数目 入院第3天609.37±381.13566.4±371.93430.75±402.580.93>0.05 入院第7天655.31±319.85539.24±353.09478.22±267.601.99>0.05抑制/细胞毒T淋巴细胞绝对数目 入院第3天411.71±324.88309.1±161.23200.92±107.962.83>0.05 入院第7天462.30±336.62346.12±184.91225.44±142.264.79<0.05CD3+、CD4+、CD8+细胞绝对数目 入院第3天10.3±9.526.70±3.959.25±16.940.40>0.05 入院第7天10.84±7.447.35±6.0611.44±17.630.75>0.05

3 讨论

发热是机体免疫与病原体相互作用的表现形式[2]。COVID-19感染患者发病的临床症状与2014年的重症急性呼吸综合征(SARS)有着相似的之处是以发热为首发症状[3]。本研究资料NCP患者中非发热患者占49.4%，低热占26.5%，体温>38 ℃或持续发热的约占24%。从NCP的临床分型和发热的关系可以看出，无发热组和低热组患者中以轻型和普通型占大部分，而重症与危重症患者全部来自高热组。NCP患者从无发热组、低热组至高热组，存在年龄递增、住院天数延长、入院体温升高、生命体征(HR、SpO2)加重的趋势(P<0.05)。与无发热组患者相比，有发热的患者无论是低热组还是高热组，存在患者72 h 内的胸部影像明显进展和加重的显著趋势。这意味着，发热患者的机体与过度的炎症反应或“炎症风暴”导致的病情加重存在密切的相关性。因此，早期降低发热或降低发热的程度可能是遏制炎症反应、阻止病情进展恶化的关键点。

常见的呼吸道病毒感染后引起人体淋巴细胞计数多正常或升高[4]。但与其他呼吸道病毒感染不同，COVID-19感染引起淋巴细胞的降低，并且与NCP感染的严重程度呈正相关性[5-6]。研究结果显示，从无发热组、低热组到高热组，T淋巴细胞总体呈递减的趋势。患者的体温越高，总T淋巴细胞百分比、抑制/细胞毒T淋巴细胞百分比、总T淋巴细胞绝对数目、辅助/诱导T淋巴细胞绝对数目、抑制/细胞毒T淋巴细胞绝对数目等指标降低越显著，组间比较存在统计学差异(P<0.05)。这种随着发热增高而T淋巴细胞抑制加重的现象，提示感染COVID-19的患者病程中发热越高、炎症反应越重，越重的患者可能“淋巴细胞耗竭现象(PLD)”越严重。XU等[7]在对 NCP患者病理解剖报告显示，感染死亡患者脾脏、淋巴结等淋巴组织坏死，肺泡隔可见淋巴细胞浸润，推测淋巴细胞下降可能是免疫反应过强所致的免疫消耗，也可能是淋巴细胞重分布，大量迁移至炎症部位使外周淋巴细胞减少。发热既是疾病的表现，也是免疫功能的浮标，对于判断疾病的走势有较大的临床价值。临床治疗中应重视关注患者体温及炎症反应程度，降温及降低炎症反应、尽早干预NCP患者的免疫功能可能是治疗前移、阻断病情进展为重症型的重要环节。

综上所述，NCP患者的发热程度与病情的严重程度存在关联性，发热程度越高者，其病情进展快、细胞免疫抑制表现也越重，是进展为危重症型的关键或危险环节。阻止NCP恶化、治疗前移的关键点，应是针对发热患者实施个体化的降低炎症反应和免疫支持治疗，对缓解病情、遏制病情进展、提高治愈率起着积极作用。本研究为回顾性研究，但样本量较少，且为单中心研究，部分临床检查数据未能同时收集分析，故研究结果存在一定程度的偏倚。