子宫腺肌病宫腔镜术后两种药物治疗方案的对比研究

桂甜甜，杨威龙，马鸿云

子宫腺肌病是子宫内膜腺体和间质侵袭至子宫肌层，并在其中广泛生长而导致的一种慢性疾病，好发于育龄期女性。随着近年来性观念的开放，施行人工流产的患者更加年轻、数量更多，且剖宫产率居高不下，导致该病的患病率呈逐年上升且更加年轻化[1]。子宫腺肌病以子宫均匀性增大、月经量增多、经期延长及痛经症状进行性加重为主要临床表现，严重影响患者的身心健康，使其生活质量显著降低[2]。醋酸亮丙瑞林(LA)是一种人工合成的多肽类化合物，属于促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a)，已广泛应用于临床，现已成为子宫腺肌病长期管理的常规治疗方式[3-4]。地诺孕素(DNG)是近年开始应用于临床的一种新型的选择性孕激素，在子宫内膜异位症的长期管理中取得了良好的治疗效果[5]。本研究通过对子宫腺肌病患者行宫腔镜子宫腺肌病病灶切除+子宫内膜电切术后予以LA与DNG治疗情况进行分析，分析二者在子宫腺肌病治疗过程中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料：回顾性分析2018年1月-2019年12月收治于宁夏回族自治区人民医院妇科接受宫腔镜子宫腺肌病病灶切除+子宫内膜电切术治疗的90例子宫腺肌病患者的临床资料，根据术后药物治疗方案进行分组，其中术后皮下注射LA的患者(45例)为LA组，术后口服DNG的患者(45例)为DNG组。研究获得宁夏回族自治区人民医院妇科伦理委员会批准实施。

1.2 纳入标准:①根据第九版《妇产科学》中子宫腺肌病的诊断标准拟诊为子宫腺肌病[2]，且经妇科彩超监测下提示:存在突向宫腔的腺肌瘤、直径≤3 cm、腺肌瘤病灶距浆膜层在1 cm以上；②经各项术前检验检查评估后，患者一般情况符合宫腔镜子宫腺肌病病灶切除+子宫内膜电切术手术指征，同意行宫腔镜手术先行治疗，且同意进行后续药物治疗的病例；③无生育计划，但要求保留子宫的患者。

1.3 排除标准:①治疗过程中终止治疗或不能坚持随访；②对LA或DNG过敏，或存在严重治疗禁忌证；③合并血栓栓塞性疾病；④术后病理确诊为子宫内膜癌、子宫内膜间质肉瘤等子宫体恶性肿瘤；⑤妊娠或哺乳的患者。

1.4 研究方法

1.4.1 宫腔镜子宫腺肌病病灶切除+子宫内膜电切术术前准备及手术方法[3-5]：所有患者需排除手术及麻醉禁忌，于月经结束后3～7 d 收住院，术日晨禁食水，术前10 min静滴间苯三酚(规格40 mg，南京恒生制药有限公司生产，国药准字：H20048788)80 mg。均选择静脉麻醉，麻醉满意后患者取膀胱截石位。手术设备选用STORZ单极宫腔电切镜配套设备，电切镜外鞘直径为10 mm。膨宫液为甘露醇，膨宫压力100～120 mmHg，流速200 L/min，设置切割电极功率120 W，电凝电极功率60 W。监测设备为东芝黑白超声仪，经腹超声引导监测下施术。经阴道置入宫腔镜，观察宫腔整体形态，结合超声检查判断腺肌瘤位置、大小及大致浸润深度；置入单极针形电极纵行划开腺肌瘤表面，在超声监测及引导下用环形电极切除子宫腺肌病病灶或腺肌瘤病灶，直至子宫前后壁厚度大致相等；采用“叠瓦状”方法切除剩余子宫内膜，查看宫腔无活动性出血后，术毕。切除标本全部送病理。

1.4.2 术后治疗方法：DNG组采用DNG治疗(由Bayer Weimar Gmb HundCo.KG生产，规格2 mg×28片/盒，批准文号：H20180090)，于术后病理回报排除恶性病变当天开始服药，每次2 mg，每天1次(最好同一时间)，共口服6个月。研究表明该药可于月经任意1 d 开始服用[6]。LA组采用LA治疗[由上海丽珠制药有限公司生产，规格3.75 mg/(支/盒)，批准文号国药准字：H20093852]，于术后病理回报排除恶性病变当天皮下注射，后每间隔28 d 注射1次,共注射6次。

1.5 观察指标:观察对比2组患者治疗前后子宫体积、月经量评分、痛经评分、Kupperman 评分,以及血清糖类抗原125(CA125)数值和人附睾蛋白4(HE4)数值，同时总结经两种方案治疗后患者随访6个月时出现的不良反应发生情况。

1.5.1 子宫体积计算：采用经阴道或经直肠B超检查子宫体积，计算方法为(ABMπ/6)cm3,A、B、M分别为子宫体的3个径线，π=3.14[7]。

1.5.2 月经量评分判定：月经量评分采用月经失血图(PBA),>100分表示经量过多，多于80 mL；<25分表示月经量过少，少于20 mL[8]。

1.5.3 痛经评分判定：参考成人疼痛行为量表(APBS)、疼痛程度数字评分法(NRS)，NRS将疼痛程度用0～10共11个数字表示,0表示无疼痛,10表示最剧烈的疼痛,数字越大则表示疼痛程度越重，由患者根据其疼痛程度选择相应的数字[9]。

1.5.4 Kupperman 评分：分别于术前1 d 及治疗后6个月复查时对2组患者出现的围绝经期症状进行评定,总计0～51分，15～20分为轻度，21～35分为中度，>35分为重度，分值越高，围绝经期症状越严重[10]。

1.5.5 血清CA125：于患者术前1 d 及治疗后6个月复查时分别采清晨空腹血8mL化验CA125，CA125正常参考范围0～35 U/mL。

1.5.6 不良反应统计：采用问卷调查，统计患者治疗6个月期间采取两种不同药物治疗后出现的不良反应。不良反应包括：类更年期症状(潮热、盗汗、心悸、易怒、失眠、性欲下降、阴道干燥)、关节疼痛、头晕头痛、周期性乳房胀痛等。

2 结果

2.1 2组患者一般临床资料比较：LA组和DNG组，每组各45例，其中DNG组年龄(35.33±10.42)岁，LA组年龄(36.47±9.91)岁。DNG组患者孕次(2.31±1.04)次，产次(1.85±1.56)次,痛经时间(6.73±4.69)年；LA组患者孕次(2.43±1.16)次，产次(1.70±1.61)次，痛经时间(6.81±4.88)年。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者一般临床资料比较

2.2 2组患者治疗前后子宫体积、月经量评分、痛经评分、血清CA125及HE4水平比较:2组患者治疗前后子宫体积、月经量评分、痛经评分、血清CA125、HE4水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗前后疗效比较

2.3 2组患者治疗前后Kupperman评分比较：2组患者治疗前后Kupperman 评分明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组患者治疗前后Kupperman 评分比较

2.4 2组患者治疗后不良反应:治疗后随访6个月时2组患者的不良发应主要表现为类更年期症状(潮热、盗汗、心悸、易怒、失眠、性欲下降、阴道干燥)，DNG组5例,LA组25例；关节疼痛，DNG组1例,LA组8例；头晕头痛，DNG组3例,LA组7例；周期性乳房胀痛，DNG组2例,LA组3例。

3 讨论

子宫腺肌病的发病机制尚不明确，目前普遍认为是子宫内膜的基底层受损、缺乏黏膜下层，而内膜直接与肌层接触，使内膜更易侵袭肌层，形成周围肌层细胞肥大病变[11]。随着现代医疗理念不断进步、医药技术的飞速发展、人们对生活质量的持续追求，子宫腺肌病的治疗也逐渐由以子宫切除为主的手术治疗演变为保留子宫、保留生育功能的手术治疗方式联合药物的综合治疗。

促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)[12]通过抑制卵巢合成性激素，使雌激素、孕激素显著下降至绝经水平，达到“药物性去势”效果，是当前除手术治疗之外最有效的药物。有研究表明，GnRH-a在术前使用可作为预处理选择，使用后可有效减小瘤体、降低手术出血等并发症，术后亦可作为常规辅助治疗手段，既能控制残余病灶、减轻术后疼痛，又能预防疾病复发[13]。LA作为GnRH-a最早上市的药物，在临床应用近40年，在达到预期治疗效果的同时，亦有很多如潮热、盗汗、心悸、易怒、失眠、性欲下降、阴道干燥等围绝经期症状及骨质疏松等不可忽视的不良反应出现，多数患者需要反向添加雌激素控制，严重影响患者治疗后的满意度，导致其依从性下降。DNG是一种结合了19-乙烯去甲睾酮和孕酮衍生物的药理学特性的新型孕激素[14]，对子宫内膜有强烈抗雄激素活性和孕激素效应，可通过负反馈调节抑制垂体释放促性腺激素，抑制子宫内膜生长、诱导子宫内膜组织萎缩，从而达到减少经量、缓解痛经的治疗效果，且地诺孕素在治疗过程中安全性和耐受性较好，不良反应较少。本研究结果表明，子宫腺肌病患者进行宫腔镜子宫腺肌病病灶切除+子宫内膜电切术后联合LA或DNG同样可达到减小子宫体积、减少月经量、缓解痛经的治疗效果，但采用DNG治疗的患者Kupperman评分更低、不良反应发生率更低，更能满足患者术后长期管理的要求。

血清CA125早在30年前就被证实在子宫腺肌病患者中显著升高，是因为异位的子宫内膜细胞可分泌CA125[15]。本研究结果显示，子宫腺肌病患者治疗前血清CA125水平较高，治疗后6个月复查时下降明显，疗效确切。

综上所述，在子宫腺肌病患者中采用宫腔镜子宫腺肌病病灶及子宫内膜电切术联合LA或DNG治疗均可明显减小子宫体积、减少月经量，并有效缓解痛经症状，同时使血清CA125水平较治疗前显著下降，疗效肯定。相比而言，采用DNG治疗后患者Kupperman评分更低、发生不良反应更少，对于长期治疗方案患者更易接受、中断治疗率更低，值得临床推广应用。