帕罗西汀对比度洛西汀治疗抑郁症的系统评价及药物经济学分析

陈 幸 王晓莉

重庆市妇幼保健院药剂科，重庆 400021

抑郁症是一种全球范围内常见的慢性精神疾病[1]，每年给全球带来巨大的经济损失[2]。帕罗西汀与度洛西汀均为强效的抗抑郁药物[3]，国外类似meta 分析[4]认为帕罗西汀与度洛西汀比较，其治疗8 周后的反应差异无统计学意义（P ＞0.05），但未纳入中文文献研究。为得到更可靠的结论，本研究进一步纳入国内研究，从系统分析和药物经济学方面做出评价，为临床用药提供合理的、经济的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型：国内外公开发表的帕罗西汀和度洛西汀治疗抑郁症的随机对照试验；②研究对象：所有患者诊断标准均符合《中国神经精神障碍分类与诊断标准（第三版）》或世界卫生组织精神与行为障碍分类与诊断要点[5]；汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≥18 分[6]；③干预措施：将患者分为试验组（帕罗西汀组）及对照组（度洛西汀组），且在治疗过程中未服用其他类型抗抑郁药；④结局指标：治疗有效率、HAMD 评分、不良反应。

1.2 排除标准

文献未进行RCT 研究、未清楚说明具体用药剂量及疗程；回顾性研究；无法定量综合分析数据；试验方法雷同；非中英文文献。

1.3 文献检索策略

在中国知网、万方、维普中以“帕罗西汀”“度洛西汀”“抑郁症”等为关键词；在PubMed、EMBase、Cochrane library、SinoMed 中以“Paroxetine”“Duloxetine”“Depression”及其MeSH 词为关键词进行检索，检索时间为建库至2020 年3 月。

1.4 数据资料提取与质量评价

由两名系统评价者根据标题和摘要对检索出的文章进行初筛，然后阅读全文，根据排除标准进行复筛，提取数据包含作者、发表时间、用药剂量、干预措施、疗程、有效率、不良反应等，如遇分歧，则由第三方介入协助分析是否纳入。采用Cochrane 5.1 质量评价工具[7]，对纳入文献质量进行以下6 个方面的评估：是否采取随机方法；是否做到分配隐藏；是否对受试者、操作者及结果评价者实施盲法；是否存在不完整资料报道；是否存在选择性报道；是否存在其他偏倚。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件进行数据处理。若是分类变量变量则使用比值比（OR）或相对危险度（RR），95%置信区间（CI）分析，若是计量资料则采用均数±标准差（）表示或标准化均数差（SMD）；异质性评价采用χ2检验，当异质性检验P ≥0.10，I2≤50%时，采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

1.6 药物经济学评价

计算两种药物的成本-效果比（C/E，CER）和增量成本-效果比（△C/△E，ICER），比较其经济效益。

2 结果

2.1 文献检索结果与质量评价

最终纳入12 篇[8-19]文献，共1722 例患者。文献筛选流程见图1。

图1 筛选流程及结果

纳入文献中有11 篇进行了随机分组[8-11,13-19]；3 篇文献[15-17]采用双盲法；4 篇[15-18]文献中有失访患者报道；5 篇文献[14-18]提及退出情况。不清楚是否含有隐藏分配情况，无其他偏倚。纳入文献患者的年龄、治疗前HAMD 评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性，见表1。风险评估见表2。

2.2 Meta 分析

2.2.1 治疗有效率 11 篇[8-10,12-19]报道了治疗有效率，结果无统计学异质性（P=0.90，I2=0%），采用固定效应模型分析。结果显示，两组治疗有效率比较，差异无统计学意义[RR=1.01，95%CI（0.96，1.07），P=0.65]。见图2。

表1 两组患者基本资料

表2 风险偏倚评价

2.2.2 HAMD 评分 12 篇[8-19]文献均报道了患者治疗前后的HAMD 评分。治疗前HAMD 评分结果无统计学异质性（P=0.81，I2=0%），采用固定效应模型分析，两组治疗前HAMD 评分比较，差异无统计学意义[MD=-0.03，95%CI（-0.32，0.25），P=0.83]；治疗后HAMD评分结果有统计学异质性（P ＜0.000 01，I2=93%），采用随机效应模型分析，结果显示，两组治疗后HAMD评分比较，差异有统计学意义[MD=0.71，95%CI（0.25，1.17），P=0.003]。见图3～4。

2.2.3 不良反应发生率 10 篇[9-11,13-19]报道了不良反应。各项研究间无统计学异质性（P=0.34，I2=11%），采用固定效应模型分析，结果显示，两组不良反应比较，差异有统计学意义[RR=1.11，95%CI（1.01，1.21），P=0.02]。见图5。

图2 有效率meta 分析森林图

图3 治疗前HAMD 评分森林图

图4 治疗后HAMD 评分森林图

图5 不良反应meta 分析森林图

2.2.4 发表偏倚分析 通过漏斗图法分析，结果显示漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。见图6。

图6 发表偏倚漏斗分析图

2.3 药物经济学评价

2.3.1 指标计算 选择药物的有效率作为计算指标，分别计算各文献治疗有效率，取其中位数，帕罗西汀的有效率为75.58%，无效率为24.42%，度洛西汀有效率为75%，无效率为25%。

2.3.2 成本计算 由于纳入文献中均未提及其他治疗费用，故本研究暂不考虑间接成本和隐性成本，以直接成本进行分析。药品价格参照2019 年重庆市药品交易平台挂网价格取其中位数，帕罗西汀成本为5.01 元/d，度洛西汀成本为7.18 元/d。

2.3.3 经济学指标计算 根据meta 分析结果选择8 周疗程作为计算标准。参考药物经济学文献[20-21]，计算帕罗西汀与度洛西汀的成本-效果比。由表3 可知帕罗西汀的CER 较低，度洛西汀ICER=-28 431.03。按照成本-效果分析原理，CER 比值越小，提示该药物的经济学效益越有优势。显示帕罗西汀更具有经济学优势。

2.3.4 敏感性分析 对结果进行敏感性分析，假设帕罗西汀和度洛西汀的价格上下浮动20%，治疗有效率上下浮动5%，所得结果与原结果一致。

表3 药物经济学评价结果

3 讨论

研究表明，帕罗西汀在改善患者生活事件、防御方式等方面具有重要作用[22]。度洛西汀能缓解抑郁症状，提高临床治愈率，降低复发率[23]。

Meta 分析结果显示，帕罗西汀与度洛西汀对抑郁症治疗的有效率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），与研究[4]结果一致，在降低HAMD 评分上帕罗西汀具有显著性，同时更容易发生不良反应。对治疗方案的评价除了有效性和安全性之外，药物经济性也是考量因素。本研究在meta 分析的基础上，对两种方案进行药物经济学评价。参考世界卫生组织建议，ICER＞3 倍人均GDP 为不具有成本-效果[24]，根据2019 年中国统计年鉴[25]，我国2018 年人均GDP 为64 644 元，平均每周1346.75 元，结果提示帕罗西汀更具有经济学效益。

本研究尚存在不足之处包括：①纳入分析的研究干预时间和方法存在差异，未能保证患者接受干预的程度一致，且干预时间较短；部分研究的方法学质量较差，如未说明随机序列如何产生、是否有分配隐藏等。因此导致分析结果存在异质性。②只选取了目前发表的随机对照试验，且纳入分析的文献较少，可能导致结果存在发表偏倚。③药物经济学评价中，因间接成本、隐性成本等无法从文献中得知，故只采用了直接成本作为评价指标，最终结果可能存在一定误差。临床上可根据当地具体情况选择合适的治疗方案。

纳入分析的研究干预时间不长，最长时间仅有8 周，干预效果是否会随着时间的延长而改变仍缺乏研究。因此，还需更多的多中心大型随机对照试验进行论证。